Synthèse et fonctionnalisation de nouveaux dérivés d’indazoles à visée thérapeutique

Synthesis of new indazoles derivatives with therapeutic potential

• Auteur / Autrice : Mohammed Naas
• Direction : Gérald Guillaumet, Mokhtar El Essassi, Saïd El Kazzouli
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique. Pharmacochimie
• Date : Soutenance le 10/05/2016
• Etablissement(s) : Orléans en cotutelle avec Université Mohammed V (Rabat)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de chimie organique et analytique (Orléans ; 2012-....)
• Jury : Président / Présidente : Vincent Levacher
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Gérald Guillaumet, Mokhtar El Essassi, Saïd El Kazzouli, Vincent Levacher, Mohamed Akssira
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Mohamed Akssira, Henri Doucet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Réactions d'addition

Arylation

Réaction de Suzuki

Indazoles

Mots clés libres

Indazoles

Suzuki-Miyaura

(hétéro)arylation directe

Alcénylation directe

One-pot

Réactions pallado-catallysées

Indazoles

Suzuki-Miyaura cross-coupling

Direct (hetero)arylation

Direct alkenylation

One-pot

Palladium-catalyzed reactions

Résumé

L’accès à de nouveaux composés hétérocycliques originaux biologiquement actifs nécessite la mise au point de nouvelles méthodes de synthèse rapides et efficaces. Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés à la réactivité des indazoles. Dans la première partie, nous avons étudié la sélectivité des couplages de type Suzuki, pour fonctionnaliser la position 3 d’indazoles possédant la fonction NH libre. Par la suite, un nouveau procédé d’(hétéro)arylation direct pallado-catalysé régiosélectif a été mis à profit pour synthétiser des indazoles fonctionnalisés tant sur la position 3 que sur le sommet 7. Nous avons ensuite montré la possibilité d’accéder à des entités disubstituées indazoliques en une seule étape, via une procédure ''one-pot''. Afin d’accroître la diversité autour du noyau indazole, nous avons mis au point une réaction d’alcénylation oxydative pallado-catalysée, des (2H)- et (1H)-indazoles sur les sommets C-3 et C-7. Pour exemplifier cette méthodologie, nous avons développé une synthèse en trois étapes du Gamendazole, composé actuellement en phase clinique pour la contraception masculine et ce, en utilisant l’alcénylation directe en C3 d’(1H)-indazoles convenablement fonctionnalisés. Le dernier volet de ce mémoire a été consacré à la préparation de composés à structure indazolique contenant une fonction sulfonamide afin de générer des librairies de dérivés substitués par un tel motif, dans le but de les tester biologiquement dans le domaine des anticancéreux.

Access to new biologically active compounds requires the development of new rapid and efficient methods for the synthesis of original heterocyclic scaffolds. In this context, we decided to focus particularly on the reactivity of indazoles. First, we studied the selectivity of Suzuki cross-coupling reaction to functionalize position 3 of the indazole with the free NH function. Indeed, we have described the first example of the direct and regioselective palladium-catalyzed (hetero)arylation of indazoles, the reaction may be induced to occur at either in position 3 and 7. We then showed the possibility of ''one-pot'' synthesis of disubstituted indazolic entities. Moreover, in order to increase diversity around the indazole scaffold, we developed a direct and regioselective alkenylation of (2H)- and (1H)-indazoles by oxidative palladium catalyzed at the C-3 and C-7, then we envisaged a three staps synthesis of Gamendazole, molecule currently in clinical phase for male contraception, by using the direct alkenylation at C3 of the suitably functionalized (1H)-indazoles. The last part of this report was dedicated to the preparation of indazoles containing a sulphonamide function, with the aim of biological testing them as potentially anti-cancer candidates.