Développement de nouveaux antagonistes de l’interleukine-15

Development of new antagonits of interleukin-15

• Auteur / Autrice : Dihia Meghnem
• Direction : Yannick Jacques, Erwan Mortier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie, Médecine, Santé
• Date : Soutenance le 09/12/2016
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers
• Partenaire(s) de recherche : COMUE : Université Bretagne Loire (2016-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers
• Jury : Président / Présidente : Xavier Saulquin
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Fabienne Haspot, Bénédicte Manoury
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Jean-Claude Lecron, Bertrand Meresse

Mots clés

Mots clés contrôlés

Prévention

Maladies du système immunitaire

Molécules d'adhérence cellulaire

Interleukine-15

Mots clés libres

Trans-présentation

Résumé

L’IL-15 et l’IL-2 sont deux cytokines fonctionnellement très proches et sont nécessaires à l’activation et la prolifération des cellules immunitaires telles que les cellules NK et les lymphocytes T CD8+. Le rôle activateur de l’IL-15 et de l’IL-2 fait de celles-ci deux acteurs importants dans les maladies auto-immunes et les maladies inflammatoires. Dans cette étude, nous avons développé un premier antagoniste nommé NANTIL-15 qui se fixe au récepteur IL-15Ra mais ne recrute pas la chaîne IL-15Rb et inhibe spécifiquement l'IL-15. Le NANTIL-15 n’affecte pas l’homéostasie des cellules NK et des lymphocytes T CD8+ chez la souris. Dans un modèle murin d’arthrite, le NANTIL-15 réduit les signes cliniques et le recrutement des lymphocytes T CD8+ dans le site inflammatoire. Le deuxième antagoniste développé est nommé BiG et se fixe au récepteur IL-2/15Rb avec une haute affinité mais ne recrute pas la chaîne IL-2/15Rg. BiG inhibe les fonctions effectrices de l’IL-15 et de l’IL-2 sur les cellules NK et les lymphocytes T CD8+. En présence de la chaîne IL-2Ra, BiG n’a aucun impact sur les fonctions de l’IL-2 sur les cellules T-reg. Ainsi BiG favorise le ratio régulateur/effecteur du système immunitaire. Dans un modèle murin de greffe de peau, BiG permet de ralentir le rejet des greffons. Enfin des travaux réalisés sur la lignée de cellules humaines NK-92 et les cellules NK humaines primaires, ont permis de mettre en évidence une « trans-présentation homotypique » de l’IL-15. En effet les cellules NK chargées avec l’IL-15 et non l’IL-2, trans-présentent cette IL-15 aux cellules NK voisines. Ce travail a également montré que cette trans-présentation homotypique est dépendante du contact physique entre les cellules et impliquerait les molécules d’adhésion tel que LFA-1.