Homéogènes Dlx, signalisation RANK/RANKL et ostéosarcomes

Dlx homeobox genes, RANK/RANKL signaling and osteosarcomas

• Auteur / Autrice : Benjamin Navet
• Direction : Frédéric Lezot
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Médecine Santé
• Date : Soutenance le 09/11/2016
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers
• Partenaire(s) de recherche : COMUE : Université Bretagne Loire (2016-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : INSERM UMR 957 LPRO (Nantes)
• Jury : Président / Présidente : Claudine Blin-Wakkach
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Valérie Geoffroy, Dominique Heymann
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Giovanni Levi, Christopher Mueller

Mots clés

Mots clés contrôlés

TNF (cytokines)

Gènes homéotiques

Cancer -- Thérapeutique

Ostéosarcome

Mots clés libres

Homéogènes Dlx

Résumé

L’ostéosarcome (OS), plus fréquente des tumeurs osseuses primitives malignes, se caractérise par une croissance ostéoïde parfois associée à une ostéolyse. Malgré les avancées thérapeutiques, le taux de survie reste faible (30 % à 5 ans si métastases ou chimiorésis-tances). De nouvelles approches thérapeutiques ciblant la cellule tumorale et son environnement sont néces-saires. Les travaux présentés se sont intéressés aux poten-tiels facteurs pro-tumoraux que sont les gènes Dlx et à une signalisation clé de l’environnement osseux (RANKL/RANK) susceptible d’influer l’agressivité tumo-rale. L’OS étant une tumeur ostéoblastique, la famille Dlx a été choisie, car impliquée dans l’ostéoblasto-genèse, et la signalisation RANKL/RANK, car voie car-dinale du couplage entre ostéoblastes et ostéoclastes. De plus un lien entre Dlx et signalisation RANK était suspecté. Les gènes Dlx1, Dlx4 et Rank non-exprimés dans l’ostéoblaste sain le sont dans les lignées d’OS. Des modulations d’expression des Dlx et de Rank ont été réalisées afin d’en évaluer l’impact sur les cellules tumo-rales. L’implication de la signalisation RANK/RANKL dans le microenvironnement tumoral a été analysée. La perturbation du remodelage est en faveur de la tumeur en participant à l’établissement d’un cercle vicieux entre la tumeur et l’environnement. Les travaux ont établi l’implication des Dlx, surtout Dlx4 pour lequel un nouveau transcrit codant a été ca-ractérisé. Cependant des études supplémentaires sont nécessaires. Concernant la signalisation RANK/RANKL, il s’avère qu’au-delà du cercle vicieux, important au stade d’initiation tumorale, l’expression de RANK par la tumeur s’avère être un facteur pro-métastatique.

Osteosarcoma (OS), the most common malignant primary bone tumor, is characterized by an osteoid formation occasionally associated with osteolysis. De-spite therapeutic advances, the 5-years survival rate remains low (30% in case of metastasis or drug-resistance). New therapeutic approaches targeting the tumor cell and its environment are needed. Presented studies focused on potential pro-tumor factors namely Dlx genes and a key signaling pathway of the bone environment (RANKL / RANK) that may influence tumor aggressiveness. The OS is an osteo-blastic tumor and Dlx family was chosen due to its in-volvement in osteoblastogenesis. RANKL / RANK path-way was selected as it constitutes a main element in the coupling between osteoblasts and osteoclasts. A link between Dlx genes and RANK signaling was suspected. Dlx1, Dlx4 and Rank genes are not normally ex-pressed in osteoblasts but are present in the OS cell lines. Dlx and Rank expression modulations were real-ized to assess the impact on tumor cells. RANK / RANKL signaling involvement in the tumor microenvi-ronment was analyzed. Disruption of remodeling is in favor of the tumor taking part in the establishment of a vicious circle between tumor and environment. This work established the involvement of Dlx, espe-cially DLX4 to which a new coding transcript has been characterized. However, additional studies are needed. Regarding the RANK / RANKL signaling, it turns out that beyond the vicious circle, leading to tumor initiation stage, the RANK expression by the tumor proves to be pro-metastatic elements.