Facteurs de pathogenèse au cours des infections à virus BK : polymorphisme génétique viral et réponse immunitaire antivirale

Factors involved in the pathogenesis of BK polyomavirus infections after renal transplantation : genetic polymorphism of the viral genome, antiviral immunity

• Auteur / Autrice : Simon Mazalrey
• Direction : Berthe-Marie Imbert-Marcille, Céline Bodin-Bressollette
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects cellulaires et moléculaires de la biologie
• Date : Soutenance le 05/10/2016
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : EA 4271 (Nantes)
• Jury : Président / Présidente : Magali Giral
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Antoine Touzé
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Flore Rozenberg, Vincent Foulongne

Mots clés

Mots clés contrôlés

Infections à Polyomavirus

Polyomavirus

Immunomodulation

Rein -- Transplantation

Mots clés libres

BK Polyomavirus

Polymorphisme génétique

BK Polyomavirus

Genetic polymorphism

Résumé

Le polyomavirus BK (ou BKPyV) est un virus ubiquitaire qui infecte plus de 80% de la population adulte. Asymptomatique chez le sujet immunocompétent, il peut être la cause de cystites hémorragiques chez les greffés de cellules souches hématopoïétiques ou de néphropathies interstitielles après transplantation rénale. Parmi les facteurs de risques impliqués dans le développement des néphropathies à BKPyV, nous nous sommes intéressés à l’étude de la variabilité de la région régulatrice non codante (NCCR) du génome viral et à la réponse immunitaire cellulaire spécifique anti- BKPyV en post-greffe. La région NCCR du BKPyV est caractérisée par l’apparition de réarrangements (rrNCCR) chez certains patients présentant une virémie intense et prolongée. Ces réarrangements sont également observés in vitro au cours de la multiplication virale sur cellules permissives. Dans le but de caractériser les rrNCCR et d’étudier leur impact sur la réplication virale, nous avons étudié l’émergence de ces réarrangements in vitro et in vivo sur des échantillons cliniques d’une cohorte de transplantés du rein du CHU de Nantes. Par ailleurs, nous avons étudié la réponse spécifique anti-BKPyV dans les premiers mois postgreffe dans une cohorte prospective de patients adultes transplantés de rein. Nos résultats montrent une augmentation du taux des anticorps au cours de l’infection, et l’absence de valeur prédictive de la réponse médiée par les lymphocytes T sur la survenue d’une infection active à BKPyV. L’ensemble de ces résultats contribue à une meilleure compréhension des mécanismes en jeu au cours des infections à BKPyV en transplantation rénale.

The BK polyomavirus is ubiquitous and infects the majority of the adult population. It is not associated with any specific disease in immunocompetent individuals, but can be responsible for hemorrhagic cystitis after stem cell transplantation or interstitial nephropathy after kidney transplantation. Among the different risk factors involved in the development of such opportunistic diseases, we focused on the genetic polymorphism of the non coding control region of the viral genome (NCCR) and on the specific immune responses directed against BKPyV after kidney transplantation. The NCCR region is characterized by the emergence of rearrangements in vitro on permissive cells, and in vivo in case of prolonged infection and high viral loads. We described the emergence of such rearranged strains in vitro, correlated them with increased viral replication and transcription, and compared these sequences with clinical strains obtained from kidney transplanted patients. Our second objective was to study the specific immune responses in the first months following kidney transplantation. We showed that the active infection was associated with an increase in the anti-BKPyV IgG levels, and that the detection of a CD4+ or CD8+ mediated response was not predictive of a protection toward viral reactivation. Our results contribute to a better understanding of the different factors involved in the pathogenesis of BKPyV infections.