Mécanismes épigénétiques et influence du micro-environnement tumoral

Epigenetic mechanisms and influence of the tumor microenvironment

• Auteur / Autrice : Romain Pacaud
• Direction : François Vallette, Pierre-François Cartron
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie. Biologie des Organismes
• Date : Soutenance en 2016
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Nantes Université. Pôle Santé. UFR Médecine et Techniques Médicales (Nantes) - Université Bretagne Loire (2016-2019)
• Jury : Président / Présidente : Éric Hervouet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Yves Renaudineau, Éric Hervouet, Nathalie Labarrière

Mots clés

Mots clés contrôlés

Glioblastome

Dinoprostone

ADN

Méthyltransférases

Méthylation

Épigénétique

Résumé

Les Méthyltransférases de l'ADN (DNMTs) et les protéines Ten-Eleven Translocation (TETs) jouent un rôle primordial dans la balance méthylation/déméthylation de l'ADN. Les DNMTs sont connues pour interagir avec différentes protéines (facteurs de transcription, ubiquitine ligase, etc. ). Ces interactions vont permettre un adressage spécifique des DNMTs ainsi qu'un rôle particulier en fonction de ses partenaires. L'étude de ces interactions est primordiale, la rupture ou la préservation de ces dernières pouvant favoriser ou non la tumorigénèse. Les TETs, qui ont les mêmes capacités d'interaction, vont avec les DNMTs permettre une régulation cyclique de l'expression des gènes et de la stabilité du génome par un système de méthylation/déméthylation. Là aussi, un dérèglement de ces couples d'interaction va pouvoir favoriser la carcinogénèse. Les éléments qui peuvent induire ces changements peuvent être pour la plupart présents au sein du micro-environnement tumoral. Il est composé de cellules cancéreuses ainsi qu'une multitude d'autres types cellulaires associés et des facteurs circulants émanant de ces cellules (pouvant agir sur les cellules tumorales ou sur d'autres comme les cellules du système immunitaire). Parmi eux, il existe un lipide appelé Prostaglandine E2 (PGE2). Ce dernier peut influencer sur ces mécanismes de méthylation de l'ADN ainsi que sur d'autres, comme les modifications post-traductionnelles des histones. Une meilleure compréhension de la sécrétion de ce lipide et de son action pourra servir à développer des stratégies thérapeutiques nouvelles afin d'améliorer la réponse aux traitements chimiothérapeutiques et radiothérapeutiques actuels.

The DNA Methyltransferases (DNMTs) and the Ten-Eleven Translocation proteins play an important role in the balance between the DNA methylation and demethylation. The DNMTs are known to interact with different proteins (transcription factors, ubiquitin ligase, …) and these interactions allow a specific DNMT targeting and a particular role according to its partners. The demonstration of these interactions and their fonctions is a major point, especially in cancer (the breaking or the maintaining of these complexes can promote or not the tumorigenesis). The TETs proteins have the same interaction capacities and with DNMTs, they allow a cyclic regulation of the genes expression and the genome stability by a DNA methylation/demethylation system. As DNMTs, a deregulation of interaction couples can promote the tumoral development. The elements which can induce these modifications are mostly present in the tumor microenvironment. This area is composed of cancer cells, a multiple others cell types associated to the tumor and circulating factors secreted by these cells (may act on tumor cells or on others cells like immunitary system cells). Among these factors, there is a lipid called Prostaglandin E2 (PGE2). This molecule can modulate these mechanisms and others, like the histones post-traductional modifications. A better comprehension of the secretion of this lipid and its action will can serve to develop a new therapeutic strategy to improve the actual chemotherapeutics and radiotherapeutics treatments response.