Synthèse de carbonucléosides phosphonates à visée antivirale

par Bemba Ould Sidi Mohamed

Thèse de doctorat en Ingénierie biomoléculaire

Sous la direction de Christophe Mathé.

Soutenue le 26-09-2016

à Montpellier , dans le cadre de Sciences Chimiques (Montpellier ; École Doctorale ; 2015-....) , en partenariat avec Institut des Biomolécules Max Mousseron (Montpellier) (laboratoire) .

Le président du jury était Christian Périgaud.

Le jury était composé de Christophe Mathé, Christian Périgaud, Nadège Lubin-Germain, Maurice Médebielle.

Les rapporteurs étaient Nadège Lubin-Germain, Maurice Médebielle.

mots clés

• Carbonucléosides
• Phosphonates
• Antiviral
• Hydrophosphonylation
• Phosphonates
• Nucléosides antiviraux
• Chimie

Résumé

Les analogues de nucléosides ont été largement utilisés dans le traitement d’affections d’origine virale grâce à l’activité biologique de ces dérivés. Nous nous sommes particulièrement intéressés dans ce travail à l’étude de carbonucléosides phosphonates. Le premier chapitre de cette thèse rapporte une étude bibliographique sur les virus et les analogues nucléosidiques approuvés par la FDA. Les mécanismes d’action de ces analogues ont été également abordés dans ce chapitre. Dans le deuxième chapitre, nous avons décrit la synthèse des dérivés 2’- ou 4’-hydroxy-4’-carbonucléoside méthyle phosphonates en série d’adénine et guanine. Le troisième chapitre est consacré à la mise au point d’une réaction d’hydrophosphonylation sous irradiation UV d’alcènes/alcynes conduisant aux alkyle/vinyle phosphonates correspondants. Enfin, le dernier chapitre présente la synthèse des dérivés 4’-hydroxy-4’-carbonucléosides éthyle phosphonates utilisant la méthodologie développée dans le troisième chapitre. Tous les carbonucléosides phosphonates synthétisés sont en cours d’évaluation biologique.

mots clés

• Carbonucleosides
• Phosphonates
• Antiviral
• Hydrophosphonylation

Titre traduit

Synthesis of carbonucleotides phosphonates as potential antiviral agents

Résumé

Nucleoside analogues have been widely used in the treatment of viral diseases owing to biological activity of these derivatives. We are particularly interested in carbonucleosides phosphonates. The first chapter of this thesis reports on a bibliographic study on viruses and on nucleosidic analogues approved by FDA for medical use. Antiviral mechanisms of action were also discussed in this chapter. In the second chapter, we described the synthesis of derivatives 2’- or 4’-hydroxy-4’-methyl carbonucleoside phosphonate in adenine and guanine series. The third chapter is devoted to the development of a hydrophosphonylation reaction under UV irradiation of alkenes/alkyne leading to the alkyl/vinyl corresponding phosphonates. Finally, the last chapter presents the synthesis of derivatives 4’-hydroxy-4’-ethyl carbonucleosides phosphonates using the methodology developed in the third chapter. All carbonucleoside phosphonates synthesized are ongoing biological evaluation.