Thèse soutenue

Fonctionnalisation photochimique de polyesters dégradables pour applications en santé

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Auteur / Autrice : Assala Al Samad
Direction : Benjamin NotteletFawaz El Omar
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Chimie et physico-chimie des matériaux
Date : Soutenance le 01/09/2016
Etablissement(s) : Montpellier en cotutelle avec Université Libanaise
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences Chimiques (Montpellier ; 2015-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des Biomolécules Max Mousseron (Montpellier)
Jury : Examinateurs / Examinatrices : Benjamin Nottelet, Fawaz El Omar, Cécile Nouvel, Thomas Trimaille, Youssef Bakkour, Jean Coudane
Rapporteurs / Rapporteuses : Cécile Nouvel, Thomas Trimaille

Résumé

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Depuis plusieurs décennies, les polyesters aliphatiques (polycaprolactone (PCL), polylactide (PLA), polyglycolide (PGA)) et leurs copolymères ont été retenus pour des applications médicales grâce à leur biodégradabilité et leur biocompatibilité. Parmi leurs applications médicales, on s’intéresse ici à la délivrance des médicaments par des copolymères amphiphiles et à l’ingénierie tissulaire. Les polyesters aliphatiques souffrent cependant d’une hydrophobie importante et de l’absence de groupes fonctionnels. Pour pallier ces problèmes, plusieurs stratégies demodifications chimiques ont été proposées dans la littérature parmi lesquelles on cite : l’hydrolyse, la modification par plasma, la post-polymérisation alcyne azoture et la modification photochimique thiol-yne. Ces modifications servent à introduire des polymères hydrophiles (ex. le polyéthylène glycol) ou des groupes fonctionnels qui peuvent améliorer la biocompatibilité de polyesters. Dans ce manuscrit, on s’intéresse à la modification de la PCL et du PLA par voie photochimique thiol-yne qui présente l’avantage d’être rapide, versatile, applicable en solution comme en surface et de ne pas nécessiter l’utilisation d’un catalyseur métallique qui peut être nocif pour les applications médicales. Dans une première partie, la modification de la PCL a été faite en solution et des copolymères amphiphiles PCL-g-PEG ont été synthétisés. La stratégie de greffage « grafting to » en deux étapes a été choisie en partant de polymères commerciaux. Une optimisation des conditions de modification par voie anionique de PCL, suivi d’une photoaddition thiol-yne, nous a permis d’obtenir des copolymères avec des balances hydrophiles/hydrophobes contrôlées. L’impact de l’hydrophilie des copolymères sur la formation de nanoobjets, leurs concentrations d’aggrégation critique et leurs tailles a été étudié. L’encapsulation de curcumine comme agent anticancéreux et la cytotoxicité des nanovecteurs envers des cellules cancéreuses ont été vérifiées. Dans un second temps, ces copolymères ont été décorés par un peptide de ciblage et un peptide clivable enzymatiquement en vue de leur utilisation dans des traitements anticancéreux. L’effet biologique de ces copolymères encapsulant des principes actifs est vérifié in vitro sur des cellules cibles exprimant plus ou moins d’intégrines ou de métalloprotéases. Dans une seconde partie, des fibres PLA ont été modifiées en surface par des nanoparticules inorganiques afin de générer des hybrides covalents d’intérêts pour des applications en ingénierie tissulaire. De manière analogue aux modifications en solution, ces hybrides ont été obtenus en deux étapes par modification par voie anionique de nanofibres de PLA, suivi par un greffage covalent de nanoparticules d’oxyde de fer en suivant une stratégie photochimique thiol-yne.