Synthèse de nouveaux phosphinosucres et pseudo-disaccharides à activité anticancéreuse

Synthesis of new anticancer phosphinosugars and pseudo-disaccharides

• Auteur / Autrice : Rachida Babouri
• Direction : Jean-Luc Pirat, Zahia Kabouche, David Virieux
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Ingénierie biomoléculaire
• Date : Soutenance le 02/05/2016
• Etablissement(s) : Montpellier en cotutelle avec Université Mentouri-Constantine
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences Chimiques (Montpellier ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Charles Gerhardt (Montpellier ; 2006-....)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Luc Pirat, Zahia Kabouche, David Virieux, Abdelmalik Belkhiri, Yves Blache, Dahmane Tabbani
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Abdelmalik Belkhiri, Yves Blache

Mots clés

Mots clés contrôlés

Furanose

Glioblastome

Disaccharides

Mots clés libres

Phosphinosucre

Glycomimétique

Pseudo-Disaccharide

Débenzylation régiosélective

Glioblastome multiforme

Activité anti-proliférative

Phosphinosugar

Glycomimetic

Pseudo-Disaccharide

Regioselective debenzylation

Multiform glioblastoma

Antiproliferative effect

Résumé

Les Phostines représentent une nouvelle classe de glycomimétiques contenant un atome de phosphore à la place du carbone anomérique. Leur synthèse a été réalisée par la condensation de furanoses protégés et de différents H-phosphinates en milieu basique. Ces phostines se sont révélées être très efficaces in vitro et in vivo contre des cellules cancéreuses de glioblastome de rat et humaines. Dans ce projet, nous avons eu pour premier but d’obtenir, majoritairement, le diastéréoisomère le plus actif. Différentes réactions ont été réalisées, en changeant la nature de la base ou le contre-ion de cette dernière. Une très légère amélioration a été notée avec le méthylate de césium au profit du dérivé de type glucose. Dans un deuxième temps, et dans le but d’améliorer l’activité anticancéreuse et de pouvoir étudier la biodistribution des phostines, différentes modifications chimiques ont été réalisées. Des dihydroxy-2,3- et 2,6-oxaphosphinanes, des thiophostines et des phostines de la série L ont été synthétisées. Par la suite, des variations, en alpha de l’atome de phosphore, nous ont permis d’obtenir des phostines halogénées, ainsi que deux nouveaux produits: un acide furanosylphosphinique et l’oxaphosphine-3-ène. La réactivité chimique de la fonction éther d’énol de ce dernier a été examinée, en synthétisant un beta-cétophosphinate et des beta-énaminophosphinates. Finalement des pseudo-disaccharides ont été synthétisés afin d’améliorer la biodisponibilité des phostines. Les phostines testées ont manifesté des propriétés anticancéreuses à une concentration de l’ordre du nanomolaire envers différentes lignées cellulaires, montrant la capacité de cette famille de composés de lutter contre certains types de cancers.

The Phostines represent a new class of glycomimetics, containing a phosphinolactone function instead of the anomeric carbon. Their synthesis was achieved by the reaction of protected furanose with various H-phosphinates, in the presence of a base. These compounds have been found to be very effective in vitro and in vivo against rat and human glioblastoma cells.In this project, our first goal was to obtain the most active phostine with higher diastereoselectivity. Different reactions were tested, changing the base or its counter ion. A very slight improvement was noted with cesium methoxide, favoring the glucose-like derivative.In the context of improving the anticancer activity and to study the biodistribution of the phostines, different chemical modifications were carried out. Dihydroxy-2,3- and 2,6-oxaphosphinanes, thiophostines and phostines of the L series were synthesized. Therefore, variations in alpha position of the phosphorus atom have produced halogenated phostines and two new products: furanosylphosphinic acid and the oxaphosphine-3-ene.The chemical reactivity of the enol ether of this latter has been examined by synthesizing beta-ketophosphinate and beta-enaminophosphinates. Finally, pseudo-disaccharides were synthesized to improve the bioavailability of phostines.The tested phostines have exhibited anticancer properties at nanomolar concentration against different cell lines, showing the ability of this family of compounds to fight some types of cancers.