Fra-1 et Fra-2 dans les cancers du sein triple négatifs : mécanismes transcriptionnels et identification de cibles thérapeutiques potentielles
Auteur / Autrice : | Claire Tolza |
Direction : | Isabelle Jariel-Encontre |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Biologie Santé |
Date : | Soutenance le 16/12/2016 |
Etablissement(s) : | Montpellier |
Ecole(s) doctorale(s) : | Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; 2015-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier |
Jury : | Président / Présidente : Ruth Rimokh |
Examinateurs / Examinatrices : Isabelle Jariel-Encontre, Ruth Rimokh, Karine Belguise, Didier Trouche, Dany Chalbos | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Ruth Rimokh, Isabelle Jariel-Encontre, Karine Belguise |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Mots clés libres
Résumé
Les cancers du sein triple négatifs (TNBC) ne bénéficient d’aucune thérapie ciblée et restent incurables. L’identification de nouvelles cibles moléculaires diagnostiques et surtout, thérapeutiques constitue donc un enjeu majeur pour le traitement de ces cancers. Fra-1 et Fra-2, deux constituants du complexe transcriptionnel AP-1, sont surexprimés dans les TNBC où ils participent à l’agressivité tumorale et/ou la métastatisation. Les gènes cibles de Fra-1 et Fra-2, ainsi que les mécanismes moléculaires via lesquels ils gouvernent la transcription de leurs gènes cibles sont très peu caractérisés. Dans ce contexte, l’objectif général de ma thèse à été d’identifier les gènes codants sous contrôle de Fra-1 et/ou Fra-2 et de caractériser les sites de fixation de Fra-1 et Fra-2 sur la chromatine pour identifier des cibles directes, en combinant des approches transcriptomiques et génomiques combinées à l’interférence à l’ARN dans la lignée modèle MDA-MB231. Les résultats obtenus, associés à l’analyse de banques de données humaines, ont permis la sélection de gènes cibles pour les études mécanistiques et fonctionnelles. Le gène HMGA1, choisi en raison de son rôle maintenant bien établi dans l’agressivité des tumeurs épithéliales, a fait l’objet d’une étude portant sur les mécanismes transcriptionnels gouvernés par Fra-1 et/ou Fra-2 pour sa régulation. L’étude fonctionnelle a été focalisée sur CD68 dont l’expression est fortement induite par Fra-1 et Fra-2. CD68 code pour une protéine transmembranaire dont la fonction n’est pas clairement établie et dont l’implication dans le phénotype tumoral n’a jamais été étudiée.