Biomarqueurs des risques cardiaque et métabolique

Biomarkers of metabolic and cardiovascular risks

• Auteur / Autrice : Nils Kuster
• Direction : Jean-Paul Cristol, Éric Raynaud de Mauverger
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Soutenance le 19/01/2016
• Etablissement(s) : Montpellier
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Physiologie & médecine expérimentale du cœur et des muscles (Montpellier)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Louis Guéant
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Paul Cristol, Éric Raynaud de Mauverger, Jean-Louis Guéant, Pascale Benlian, Dominique Bonnefont-Rousselot, Hervé Puy, Jacques Mercier
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Pascale Benlian, Dominique Bonnefont-Rousselot

Mots clés

Mots clés contrôlés

Syndrome cardiorénal

Marqueurs biologiques

Troponine

Créatinine

Mots clés libres

Syndrome cardiorénal

Créatinine

Troponine

Cardiorenal syndrom

Creatinine

Troponin

Résumé

Il existe des interactions profondes entre les fonctions rénales et cardiaques. Un dysfonctionnement de l'un ou l'autre de ces deux organes entraîne un dysfonctionnement du second. Ces interactions entre cœur et rein sont regroupées sous le terme de syndromes cardio-rénaux. Les biomarqueurs sont, par définition des indicateurs objectivement mesurés d'un processus biologique normal, d'un processus pathologique ou d'une réponse pharmacologique à une intervention thérapeutique. Les marqueurs biologiques dont très utiles à l'exploration des phénomènes pathologiques cardiaques et rénaux. En pratique clinique, la fonction rénale est quotidiennement estimée à partir de biomarqueurs de filtration glomérulaire, la créatinine et la cystatine C en premier lieu. Dans l'exploration des fonctions cardiaques, des évolutions importantes ont eu lieu ces dernières années. Au niveau analytique, des améliorations significatives des performances ont abouti à la mise sur le marché de méthodes dites hypersensibles de mesure de la troponine. De plus de nouveaux marqueurs explorant de nouveaux aspects physiopathologiques de la dysfonction cardiaque sont également intensément étudiés, tels que les marqueurs de fibrose (ST2 soluble, galectine-3). Après une revue de la bibliographie des biomarqueurs rénaux et cardiaques, ce travail s'attache à l'étude de l'optimisation de l'usage des biomarqueurs rénaux et cardiaques, tout d'abord par la maîtrise des procédés analytiques puis dans l'utilisation de ceux-ci en pratique clinique. Dans une première partie consacrée aux marqueurs rénaux, nous cherchons à optimiser l'utilisation des marqueurs permettant d'estimer au mieux le débit de filtration glomérulaire, meilleur index connu de la fonction rénale. En pratique clinique, le débit de filtration glomérulaire est estimé à partir de la créatinine. Au niveau analytique, nous montrons dans ce travail que les méthodes colorimétriques, basées sur la réaction de Jaffé, devraient désormais être abandonnées au profit des méthode enzymatiques. Ces résultats sont illustrés dans différentes populations de patients, une cohorte issue des bases de données hospitalières ainsi qu'une population de patients cirrhotiques. Chez ces derniers, la créatinine présente d'importantes limites en tant que marqueur de filtration glomérulaire, en particulier en raison d'une diminution de la masse musculaire. La cystatine C représente dans ce contexte une alternative intéressante puisque ce marqueur n'est pas dépendant de la masse musculaire. Des algorithmes utilisant la cystatine C, seule ou en association avec la créatinine ont récemment été proposés dans la littérature. Dans une seconde partie, nous nous intéressons aux marqueurs cardiaques. Les troponines cardiaques sont des protéines présentes au niveau de l'appareil contractile du cardiomyocyte, relarguées dans la circulation en cas de nécrose cellulaire. L'arrivée récente de méthodes capables de mesurer des concentrations circulantes dans une part importante de la population saine a obligé d'une part à un contrôle strict des procédés analytiques par les fabricant et d'autre part à une adaptation des cliniciens afin de tirer partie des nouvelles informations apportées par ces marqueurs dans différentes populations présentant des élévations chroniques (sujets âgés, insuffisants rénaux chroniques) ou aiguës (cinétiques post infarctus du myocarde). Enfin, une étude concernant le ST2 soluble, marqueur émergent de fibrose dans l'insuffisance cardiaque est également présentée. En conclusion, l'optimisation de l'usage des biomarqueurs s'oriente à l'heure actuelle vers des stratégies multimarqueurs, comme l'association créatinine et cystatine C dans l'estimation du débit de filtration glomérulaire ou le développement de scores pronostics associant troponine, peptides natriurétiques et ST2 soluble dans l'insuffisance cardiaque.

Profound interactions exist between cardiac and renal functions. Acute or chronic dysfunction of an organ may induce acute or chronic dysfunction of the other. These complex interactions have been grouped under the term cardiorenal syndrome.A Biomarker is defined as a characteristic that is objectively measured and evaluated as an indicator of normal biological processes, pathogenic processes, or pharmacologic responses to a therapeutic intervention. Biological markers are useful for the exploration of pathological renal and cardiac phenomenon. In clinical practice, renal function is estimated from glomerular filtration markers, mainly creatinine and cystatin C. Much progress has recently been made recently toward exploration of cardiac dysfunction. From an analytical point of vue, improvement in measurement of cardiac troponine led to the so-called hypersensitive cardiac troponin assays. Furthermore, new markers of cardiac dysfunction are under initensive inverstigation. These markers(soluble ST2, galectin-3) provide information regarding specific pathophysiological pathways, such as fibrosis.After a review of the litterature regarding cardiac and renal biomarkers, this work aims at optimize the interpretation of abovementioned biological markers.In the fist part, consacred to renal markers, this work tries to optimize the estimation of glomerular filtration rate, firstly regarding analytical process then in clinical practice. Glomerular filtration rate is in clincal practice derived from creatinine level. Analytically, our work indaicates that compensated Jaffe methods for the measurement of creatinine should be replaced with enzymatic ones, which are muche more performant. These conclusions have been drawn in different populations, from hospital databases and in cirrhotic patients. In this population , creatinine as a filtration marker suffers from important limitations, mainly beacause of the loss of muscle mass observed in these patients. Cystatin C is an alternative filtration marker whose level is independent of muscle mass. Some algorithms predicting glomerular filtration rate from cystatin C, sole or in association with creatinine have recently been proposed.The second part of this work is consacred to cardiac markers. Cardiac troponins , proteins which are part of the contractile apparatus, are released in the blood flow in case of necrosis. The recent improvement of analytical methods, enabling measurement of cardiac troponine levels in at leats 50% of a healthy reference population require a precise control of manufacturing process. Furthermore, hypersensitive troponins require from physician an exact interpretation in patients with chronic (elderly, chronic kidney disease patients) or acute (post myocardial infarction kinetics) elevation. A study regarding soluble ST2, a n emerging marker of cardiac fibrosis, is also presentedOptimization of the use of biomarkers move nowadays toward multimarkers strategies as illustrated by approaches combining cystatin C with creatinine for estimating glomerular filtration rate or the development of scores for predicting mortality risk in heart failure patients based on cardiac troponins, natriuretic peptides and soluble ST2.