Caractérisation des mécanismes moléculaires impliqués dans la prolifération cellulaire induite par la protéine HBZ du rétrovirus HTLV-1

Deciphering the molecular mechanisms responsible for the cellular proliferation induced by the HBZ oncoprotein of the HTLV-1 retrovirus

• Auteur / Autrice : Marie Terol
• Direction : Jean-Michel Mesnard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Soutenance le 27/09/2016
• Etablissement(s) : Montpellier
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Recherche en Infectiologie de Montpellier (Montpellier)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Michel Mesnard, Hélène Dutartre, Franck Mortreux, Thierry Dupressoir, Isabelle Jariel-Encontre, Madeleine Duc Dodon
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Hélène Dutartre, Franck Mortreux

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéines

Leucémie à cellules T de l'adulte

HTLV-1 (virus)

Mots clés libres

Htlv-1

Atl

Hbz

BDNF/TrkB

JunD

Résumé

Le virus T lymphotropique humain de type 1 (HTLV-1) est l’agent étiologique d’une forme rare et très agressive de leucémie de l’adulte (ATL). Le processus leucémogène a longtemps été attribué à la seule action de l’oncoprotéine Tax. Cependant, une nouvelle protéine virale, appelée HBZ (HTLV-1 bZIP factor), a été découverte en 2002. Elle est codée par le brin complémentaire du génome proviral et transcrite en antisens à partir du LTR3’. HBZ s’est avéré être un acteur clef de la prolifération et de la transformation des cellules T infectées, et donc du développement de l’ATL. La présente étude propose de nouvelles pistes quant aux mécanismes par lesquels HBZ induit la survie et la prolifération cellulaire. Nous avons montré que la protéine HBZ stimule l’expression de la neurotrophine BDNF et que les cellules de patients ATL surexpriment à la fois BDNF et son récepteur TrkB. De plus, ces patients présentent une concentration sérique anormalement élevée de la forme mature de BDNF, suggérant l’existence d’une boucle autocrine/paracrine BDNF/TrkB. L’activité de cette boucle a été confirmée in vitro et promeut la survie des cellules infectées par HTLV-1. D’autre part, nous avons découvert qu’HBZ dérégule l’expression du suppresseur de tumeur JunD dans les cellules T infectées, et induit celle de l’isoforme potentiellement oncogène ΔJunD. La production de ΔJunD résulterait d’une altération des mécanismes d’initiation de la traduction par HBZ. Nos résultats montrent aussi que ΔJunD promeut la prolifération et la transformation cellulaire en l’absence de sérum. Nous proposons donc que son expression pourrait contribuer à l’évolution des cellules T infectées en cellules leucémiques.

The human T-lymphotropic virus type 1 (HTLV-1) is associated with a rare and aggressive form of adult leukemia (ATL). For a long time, leukemogenesis was thought to mainly result from the action of the Tax oncoprotein. However, a new viral protein, called HBZ (HTLV-1 bZIP factor), was discovered in 2002. It is encoded by the minus strand of the proviral genome and transcribed in antisens from the 3’LTR. Since its discovery, HBZ came out as a key player in proliferation and transformation of infected T cells, thus contributing to ATL development. In this study we provide new leads regarding the mechanisms of HBZ-induced cell survival and proliferation. On one hand, we show that HBZ stimulates the expression of the BDNF neurotrophin and that ATL cells from patients overexpress both BDNF and its high-affinity receptor TrkB. Moreover, sera from patients exhibited abnormal levels of the mature form of BDNF, suggesting the existence of a BDNF/TrkB paracrine/autocrine loop. That loop was confirmed to be activated in vitro and to support the survival of HTLV-1-infected cells. On the other hand, we discovered that HBZ deregulates the expression of the JunD tumor suppressor in infected T cells and induces that of the ∆JunD isoform, which is potentially oncogenic. ∆JunD production would result from alteration of the translational initiation by HBZ. Our results also show that ∆JunD induces proliferation and transformation of serum starved cells. Finally, we hypothesize that HBZ-induced expression of ∆JunD may influence infected T cells to turn leukemic.