Thèse soutenue

L'oncogène Mdm2 : nouvelles fonctions et implications dans le métabolisme des cellules cancéreuses
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Auteur / Autrice : Romain Riscal
Direction : Laurent Le CamLaëtitia Linares
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie Santé
Date : Soutenance le 30/09/2016
Etablissement(s) : Montpellier
Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; 2015-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : U1194 Institut de Recherche en Cancérologie
Jury : Président / Présidente : Paul Mangeat
Examinateurs / Examinatrices : Laurent Le Cam, Laëtitia Linares, Lluis Fajas, Jean-Emmanuel Sarry
Rapporteurs / Rapporteuses : Sophie Vasseur, Jean-Christophe Marine

Résumé

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L'oncoprotéine MDM2 est reconnue comme un régulateur négatif majeur du suppresseur de tumeur p53, mais plus de preuves indiquent que ses activités oncogéniques vont au-delà de p53. Ici, nous montrons que MDM2 est recruté à la chromatine indépendamment de p53 pour réguler un programme transcriptionnel complexe impliqué dans le métabolisme des acides aminés et l'homéostasie redox. L'identification des gènes cibles de MDM2 au niveau du génome entier met en évidence un rôle important pour les facteurs de transcription ATF3/4 dans le recrutement de MDM2 à la chromatine. Ce recrutement de MDM2 à la chromatine est un processus étroitement régulé qui se produit lors d'un stress oxydatif et lors d'une déprivation en serine/glycine et est modulé par la pyruvate kinase M2 (PKM2) qui est une enzyme métabolique. La déplétion de la protéine MDM2 endogène dans des cellules déficientes en p53 altère le métabolisme sérine/glycine, le rapport NAD+/NADH et le recyclage de la glutathion (GSH), important leurs état redox et leurs potentiel tumorigènique. Nos données illustrent une fonction précédemment insoupçonnée de MDM2 à la chromatine impliquée dans le métabolisme des cellules cancéreuses.