Rôle du réservoir viral et de l'immunité humorale du sperme dans la transmission sexuelle de HIV

Role of seminal HIV (Human Immunodeficiency Virus) reservoir and seminal HIV antibodies in HIV sexual transmission

• Auteur / Autrice : Amandine Gagneux-Brunon
• Direction : Thomas Bourlet, Roland-Frédéric Lucht
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences, Ingéniérie, Santé
• Date : Soutenance le 25/10/2016
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences Ingénierie Santé (Saint-Etienne)
• Partenaire(s) de recherche : Etablissement opérateur d'inscription : Université Jean Monnet (Saint-Étienne ; 1969-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Groupe sur l'immunité des muqueuses et agents pathogènes (Saint-Étienne)
• Jury : Président / Présidente : Bruno Pozzetto
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Pierre-Marie Girard, Philippe Van De Perre, Christine Rouzioux
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Pierre-Marie Girard, Philippe Van De Perre

Mots clés

Mots clés contrôlés

Anticorps antivirus

VIH (virus)

Mots clés libres

HIV

Réservoir génital

Anticorps

Neutralisation

Transcytose

HIV

Genital reservoir

Antibodies

Neutralization

Transcytosis

Résumé

HIV est principalement transmis par voie sexuelle. Bien que les stratégies de prévention basées sur les antirétroviraux (TasP et PrEP) soient efficaces, d'autres approches (en particulier vaccinales) restent d' actualité.Dans la première partie de ce travail, nous avons caractérisé le réservoir séminal de HIV chez des patients chroniquement infectés et sous trithérapie antirétrovirale (TARV). Dans le sperme, HIV est présent sous forme libre et/ou associée aux NSMC. Ces deux formes peuvent être transmises. Le TARV réduit la quantité de virus libre dans le sperme, sans éliminer le virus associé aux NSMC. A heure du TasP, comme meilleur outil de prévention de la transmission sexuelle, mieux caractériser l'état de ce virus résiduel (latent, réplicatif, défectif ?) est nécessaire. Dans notre travail, le virus associé aux NSMC n'a pas été réactivé, laissant supposer que le virus résiduel dans les NSMC de patients sous TARV au long cours, peut être défectif. Ces données restent à confirmer dans de plus grandes cohortes.Dans la deuxième partie du travail, nous avons caractérisé sur le plan isotypique et fonctionnel, les anticorps dirigés contre HIV du sperme. L'objectif est de mettre en évidence des anticorps « large spectre » neutralisant HIV, et/ou inhibant la transcytose, et/ou capables d'ADCC et ciblant les souches virales potentiellement transmissibles par voie sexuelle. Nous avons identifié dans le plasma séminal de certains patients des anticorps neutralisant des souches X4 tropiques, alors que les souches majoritairement transmises par voie sexuelle sont R5 tropiques. Nous avons observé la capacité d' anticorps dirigés contre HIV du plasma séminal à traverser un épithélium monocouche. Le rôle protecteur ou facilitateur est à préciser. Des anticorps protecteurs pourraient être utilisés dans des formulations de type microbicides ou en immunothérapie et contribuer également à un développement de vaccin après identification des épitopes cibles.

HIV new infections are mostly related to sexual transmission. Semen contains HIV free particles and cell-associated HIV. Both forms are sexually transmitted. Although PrEP and TasP are efficient to prevent HIV sexual transmission, other strategies like a Vaccine remain needed.In a first part, we studies HIV reservoir in HIV-infected patients receiving combined antiretroviral treatment (cART) in semen. cART reduced HIV viral load in semen, but had a no activity against cell-associated HIV. We tried to reactivate HIV cell reservoir in semen to better characterize its role. We did not observe any reactivation; HIV reservoir in semen might be mostly latent, or defective. This observation should be confirmed in larger cohort of patients.In a second part, we aimed to study the prevalence of anti-HIV antibodies in semen and their role in sexual transmission. Semen of HIV-infected men contains anti-HIV immunoglobulins (Igs), mostly IgG. We observed that unspecific Igs (IgG, IgAl, IgA2) and anti-HIV IgG and IgA were able to transmigrate across an epithelium monolayer mimicking endocervix. This transmigration property may facilitate HIV transcytosis. We also observed a neutralizing activity by Igs purified from semen of 2 chronically infected patients against a X4-tropic viral strain. Seminal anti-HIV may exhibit a dual role (facilitating or limiting) HIV sexual transmission. Protective antibodies purified from semen might be used in preventive strategies like microbicides or serotherapy, and may help to develop vaccine after identification of their epitopes.