Analyse des empreintes mutationnelles pour la recherche sur l'étiologie des cancers humains

Investigating cancer aetiology through the analysis of somatic mutation signatures

• Auteur / Autrice : Maude Ardin
• Direction : Zdenko Herceg, Jiri Zavadil, Magali Olivier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Bioinformatique
• Date : Soutenance le 30/11/2016
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon ; 1999-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre international de recherche sur le cancer
• Jury : Président / Présidente : Charles Dumontet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jiri Zavadil, Roland Eils, David Cox, Béatrice Fervers
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-François Deleuze, François Sichel

Mots clés

Mots clés contrôlés

Empreintes génétiques

ADN -- Altération

Cellules cancéreuses

Bioinformatique

Mots clés libres

Bioinformatique

Séquençage de nouvelle génération (NGS)

Signatures mutationnelles

Acide aristolochique

Galaxy

Cancérigènes

Bioinformatic

Next-generation sequencing (NGS)

Mutational signatures

Aristolochic acid

Galaxy

Carcinogens

Résumé

Les cellules cancéreuses sont caractérisées par des altérations de l'ADN causées par des facteurs exogènes, comme l'exposition à des agents environnementaux tels que le tabac ou les UV, ou par des mécanismes endogènes tels que les erreurs de polymérase lors de la réplication de l'ADN. L'analyse des causes et des conséquences de ces altérations permet de mieux comprendre les facteurs et mécanismes à l'origine du développement d'un cancer. Les technologies de séquençages à haut débit offrent l'opportunité d'étudier la nature précise de ces altérations à l'échelle du génome et permettent de révéler des signatures mutationnelles distinctes et spécifiques de cancérigènes, fournissant ainsi des hypothèses sur l'étiologie des cancers.L'objectif de ma thèse a consisté à développer des méthodes et des outils bioinformatiques accessibles et conviviaux permettant de faciliter l'analyse et l'interprétation des signatures mutationnelles à partir de données de séquençage à haut débit. L'application de ces outils et méthodes à des séries originales de tumeurs humaines et de systèmes expérimentaux de mutagénèse et carcinogénèse a permis de mieux caractériser la signature mutationnelle de l'acide aristolochique (AA) ainsi que d'autres cancérigènes d'intérêt

Cellular genomes accumulate alterations following exposures to exogenous factors, like environmental agents such as tobacco smoking or UV, or to endogenous mechanisms such as DNA replication errors. Analysing the causes and consequences of these changes allows a better understanding of the mechanisms underlying cancer development and progression. Next-generation sequencing (NGS) technologies provide the opportunity tostudy the nature of the resulting alterations on a genome-wide scale and started to reveal distinct mutational signatures specific to past carcinogenic exposures providing clues on cancer aetiology.The aim of my thesis was to develop user-friendly bioinformatic tools and methods for facilitating the analysis and interpretation of carcinogen-specific mutational signatures from NGS data. Applying these tools and methods to human tumours and experimental models of mutagenesis led to a better characterisation the mutational signature of aristolochic acid (AA), as well as other carcinogens of interest