Exploration transcriptomique et logique de la voie TLR4 dans le contexte physiopathologique du sepsis

Transcriptomic and logic exploration of the TLR4 signaling pathway in the pathophysiology context of sepsis

• Auteur / Autrice : Claudio Monteiro Sousa
• Direction : François Gueyffier, Michel Tod
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biomathématiques. Bioinformatique. Génomique évolutive
• Date : Soutenance le 29/06/2016
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Evolution Ecosystèmes Microbiologie Modélisation (Lyon ; 1999-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Biométrie et Biologie Evolutive
• Jury : Président / Présidente : Marc Hommel
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Cyrille Leperlier, Éric Vivier
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Jacques Demongeot, Olivier Mimoz

Mots clés

Mots clés contrôlés

Fonctions booléennes

Physiopathologie

Sepsis

Transcriptome

Mots clés libres

SIRS

Sepsis

Modélisation

Physiopathologie

Transcriptome

Logique booléenne

Logique floue

SIRS

Sepsis

Modeling

Pathophysiology

Transcriptome

Boolean logic

Fuzzy logic

Résumé

Le sepsis est un syndrome observé chez des patients associant une infection documentée (microbiologiquement ou cliniquement suspectée) à une réponse inflammatoire systémique (Systemic Inflammatory Response Syndrome : SIRS).Celui-ci peut évoluer vers un sepsis sévère s'il est associé à la défaillance d'un ou de plusieurs organes. Le choc septique est l'association d'un état septique grave et d'une défaillance hémodynamique caractérisée par une chute aiguë de la pression artérielle ne pouvant pas être corrigée par une procédure standard de remplissage vasculaire. Les syndromes septiques sont aujourd'hui la première cause de mortalité en unités de réanimation. Cette mortalité élevée, en particulier pour les cas les plus graves tels que les chocs septiques, témoigne d'une absence de traitements curatifs pour cette pathologie. Partant de l'hypothèse que les syndromes septiques graves sont la conséquence d'une perte de contrôle précoce de la régulation de la réponse inflammatoire, nous avons étudié, via deux démarches complémentaires, l'initiation de la voie de signalisation TLR4 et les mécanismes intracellulaires contribuant à sa régulation. Dans un premier temps, l'utilisation d'approches transcriptomiques nous a permis d'identifier la voie de signalisation mTOR comme discriminante entre des patients sains (SIRS induit par l'injection d'endotoxines) et des patients souffrant de syndromes septiques graves. Nous avons ensuite développé et utilisé des techniques de modélisation logique pour simuler in silico le rôle joué par la voie mTOR dans la résolution d'une réponse inflammatoire. Ces résultats encourageants ouvrent des perspectives pour de nouvelles applications thérapeutiques dans le domaine du sepsis

Sepsis is a syndrome observed in patients combining a documented infection (microbiologically or clinically suspected) with a systemic inflammatory response (Systemic Inflammatory Response Syndrome : SIRS). It may progress to severe sepsis if it is associated with failures of one or more organs. Septic shock is the combination of a severe sepsis and a hemodynamic dysfunction characterized by an acute fall in blood pressure that cannot be corrected by a procedure of vascular filling.Sepsis syndromes represent today the first cause of mortality in intensive care units around the world. This poor survival rate, in particular for the most severe cases, such as septic shock, testifies a real curative therapeutic demand.Based on the assumption that severe sepsis syndromes are the consequence of a loss of control in early mechanisms of inflammatory response regulation, we studied via two complementary approaches the initiation of TLR4 signaling pathway and the intracellular mechanisms contributing to its regulation.First, the use of transcriptomic approaches allowed us to identify the mTOR signaling pathway as discriminating between healthy patients (SIRS induced by the infusion of endotoxins) and patients with severe septic syndromes. We then developed and used logic modeling approaches to in silico simulate the role played by the mTOR signaling pathway in the resolution of an inflammatory response. These encouraging results open perspectives for new therapeutic applications in the field of sepsis