Thèse soutenue

Nouveaux mimes d'arginine à motif pyridinique ou pyrazinique : synthèse, étude structurale et évaluation biologique préliminaire
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Auteur / Autrice : Olga Ovdiichuk
Direction : Marie-Christine Averlant-PetitOlga HordiyenkoAxelle Arrault
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Génie des procédés et des produits
Date : Soutenance le 28/11/2016
Etablissement(s) : Université de Lorraine en cotutelle avec Kiïvsʹkij nacìonalʹnij unìversitet imeni Tarasa Ševčenka (Ukraine)
Ecole(s) doctorale(s) : RP2E - Ecole Doctorale Sciences et Ingénierie des Ressources, Procédés, Produits, Environnement
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Chimie Physique Macromoléculaire
Jury : Président / Présidente : Alain Durand
Examinateurs / Examinatrices : Marie-Christine Averlant-Petit, Olga Hordiyenko, Florine Cavelier, Claude Taillefumier, Marc Le Borgne, Zoia V. Voitenko
Rapporteurs / Rapporteuses : Florine Cavelier, Claude Taillefumier

Résumé

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Ce travail décrit la synthèse, l’étude structurale et une première évaluation des propriétés biologiques d’une nouvelle famille de mimes de l’arginine issus de motifs pyridine et pyrazine. Pour cela, nous avons mis au point la synthèse de nouveaux peptidomimétiques dans lequels la fonction amidine est remplacée par une amidoxime mime potentiel du résidu arginine. La fonctionnalisation chimique de ces motifs a permis à partir de la pyridine (ou pyrazine) 2,3-disubstituée l’obtention de nouveaux coudes non-peptidiques possédant des motifs amidoximes estérifiés par des acides aminés ou modifiés par des hydrazides d'acides aminés, des N-acylamidrazones et des résidus de 1,2,4-oxadiazole et de 1,2,4-triazole. L’analyse structurale réalisée par RMN, IR, modélisation moléculaire et par XRD a confirmé les propriétés des hétérocycles pyridine et pyrazine, en particulier dans la stabilisation des conformations et le noyau pyrazine qui semble jouer un rôle essentiel sur la stabilisation de la conformation. L’étude d'un nouveau pseudotripeptide à base de pyrazine-ProlylPhenylalanine a révélé la formation d'une liaison hydrogène entre le proton du groupe OH et l'oxygène du carbonyle de la phénylalanine C-terminale. La liaison hydrogène, ferme un pseudocycle à 7 atomes (C7). De plus, une augmentation considérable du rotamère trans (jusqu'à 98%) dans un solvant faiblement polaire (CHCl3) a été observée. Enfin, les premières amidoximes testées ont permis de révéler la libération de NO en concentration suffisante pour produire un effet pharmacologique