Thèse soutenue

L’héparane sulfate 3-O-sulfotransférase 3A (3-OST3A) : une enzyme de maturation des glycosaminoglycanes en tant que nouveau régulateur tumoral dans le cancer du sein
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Auteur / Autrice : Caroline Gauche
Direction : Sylvie Fournel-GigleuxSandrine Gulberti
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
Date : Soutenance le 02/12/2016
Etablissement(s) : Université de Lorraine
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale BioSE - Biologie, Santé, Environnement
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Ingénierie moléculaire et physiopathologie articulaire (Vandœuvre-lès-Nancy)
Jury : Président / Présidente : Jean-Louis Merlin
Rapporteurs / Rapporteuses : Fabrice Allain, Hugues Lortat-Jacob

Résumé

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Les protéoglycanes à héparane-sulfates (HSPGs) sont des macromolécules ubiquitaires situées à la surface des cellules et au sein des matrices extracellulaires jouant un rôle clé dans le contrôle des interactions cellules-matrice et du micro-environnement tumoral. Leur biosynthèse est assurée par une machinerie enzymatique complexe impliquant des glycosyltransférases et sulfotransférases, lesquelles ajoutent des motifs sulfatés en différentes positions des résidus de la chaîne glucidique. Ces modifications confèrent aux HSPGs la capacité d’interagir avec de nombreux ligands comme les facteurs de croissance et leurs récepteurs permettant de réguler divers processus physiopathologiques tels que la prolifération et la survie cellulaires, l’angiogenèse et le développement tumoral. J’ai focalisé mon étude sur une famille de sulfotransférases, les 3-O-sulfotransférases (3-OSTs) responsables d’une modification rare et terminale des chaînes de HS et en particulier sur l’isoforme 3A (3-OST3A) dont le rôle dans le développement tumoral a été précédemment mis en évidence par notre équipe. L’objectif de ce travail de thèse est d’explorer le rôle de la 3-OST3A dans la régulation du développement du cancer du sein. Ces travaux mettent en évidence que le gène 3-OST3A est régulé épigénétiquement dans un panel de lignées cellulaires cancéreuses mammaires. Les tests cellulaires de prolifération et d’apoptose montrent que la 3-OST3A exerce une action oncogénique ou suppresseur de tumeur dépendante de la signature moléculaire des cellules cancéreuses mammaires. Au niveau clinique, un fort taux d’expression de la 3-OST3A dans les tumeurs est corrélé négativement avec la survie des patientes atteintes d’un cancer du sein de sous-type HER2+. Ces travaux sont les premiers à mettre en évidence un rôle fonctionnel de la 3-OST3A en tant que régulateur du comportement tumoral des cellules cancéreuses mammaires et permettent de l’envisager comme marqueur pronostique de l’évolution du sous-type de tumeur mammaire HER2. La poursuite de cette étude a pour objectif de comprendre les mécanismes qui expliquent les conséquences délétères de la forte expression de la 3-OST3A sur l’agressivité du cancer du sein HER2+. Mes résultats suggèrent que la 3-OST3A induirait l’activation du récepteur HER2 par une voie dépendante de la formation du complexe ternaire HS 3-O-sulfatés/FGF-7/FGFR2IIIb dans les cellules SKBR3, un modèle de cellules cancéreuses mammaires surexprimant le récepteur HER2 responsable du caractère agressif du cancer du sein HER2+