Conception de photosensibilisateurs conjugués ciblant le récepteur Neuropiline-1 ou le récepteur à l'acide folique pour l'amélioration de la sélectivité de la thérapie photodynamique anti-cancéreuse

Design of targeted photosensitizer-conjugates towards Neuropilin-1 and folate receptors for improving the selectivity of anti-cancer photodynamic therapy

• Auteur / Autrice : Amirah Mohd Gazzali
• Direction : Régis Vanderesse, Céline Frochot
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Génie des procédés et des produits
• Date : Soutenance le 19/09/2016
• Etablissement(s) : Université de Lorraine
• Ecole(s) doctorale(s) : RP2E - Ecole Doctorale Sciences et Ingénierie des Ressources, Procédés, Produits, Environnement
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Chimie Physique Macromoléculaire - Laboratoire réactions et génie des procédés - Laboratoire de Chimie Physique Macromoléculaire / LCPM - Laboratoire Réactions et Génie des Procédés / LRGP
• Jury : Président / Présidente : Jean-Olivier Durand
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Habibah A. Wahab, Jérôme Devy
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Olivier Durand, Claude Taillefumier

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chimie click

Neuropiline-1

Acide folique

Thérapie moléculaire ciblée

Photochimiothérapie

Mots clés libres

Thérapie photodynamique

Administration ciblée de drogues

Acide folique

KDKPPR

Chimie click

Photodynamic therapy

Targeted-Drug delivery

Folic acid

KDKPPR

Click chemistry

Résumé

La thérapie photodynamique (PDT) est un type de traitement du cancer qui offre de nombreux avantages. Une stratégie pour améliorer l'efficacité de la PDT est l'élaboration de photosensibilisateurs (PSs) de troisième génération, composés d’une molécule photoactivable couplée à un agent de ciblage. Les travaux de recherche de cette thèse portent sur l'amélioration de la sélectivité du traitement PDT en concevant des PSs ciblés. La première partie de la thèse est consacrée à l'étude d'un PS couplé à de l’acide folique (PS-FA). L’acide folique est une unité bien connue de ciblage qui se lie de façon efficace au récepteur de l'acide folique sur-exprimé à la surface de nombreuses cellules cancéreuses. Nous avons particulièrement vérifié la stabilité de l'acide folique sous l'influence des facteurs environnementaux. La deuxième partie est consacrée à l'étude du peptide KDKPPR conçu pour cibler neuropiline-1, un récepteur surexprimé dans les néovaisseaux. Plusieurs modifications du peptide ont été faites et les analogues ont été testés par des analyses ELISA afin d'évaluer leur capacité de liaison à la suite des modifications. La troisième partie de la thèse a consisté en la synthèse de porphyrines couplées à des blocs porteurs de 1, 2 ou 3 peptides grâce à la technique de chimie click pour former de multiples conjugués avec des nombres différents de porphyrines et peptides attachés aux plateformes

Photodynamic therapy (PDT) is a type of cancer therapy that could offer many advantages. One possible way to improve the effectiveness of PDT is the elaboration of third generation photosensitizers (PSs) which consisted of PSs coupled with targeting agents. This thesis focuses on improving the selectivity of PS delivery through designing targeted PS agents. The first part of the thesis deals with the study of a PS-folic acid (PS-FA). FA is a well-known targeting unit which bonds with high efficiency to folic acid receptor over-expressed on the surface of many cancer cells. We particularly checked the stability of folic acid under the influence of environmental factors. The second part is devoted to the study of KDKPPR peptide designed to target neuropilin-1, a receptor over-expressed in neovessels. Several modifications of the peptide were made and the analogues were tested through ELISA assays to evaluate their binding capability following the modifications. The third part of the thesis is related to the synthesis of porphyrin and peptide building blocks through click chemistry technique to form multiple conjugates with different numbers of porphyrins and peptides attached to the platforms