Synthèse et vectorisation de biomolécules type Chalcone en vue d'une application anticancéreuse

Synthesis and vectorization of chalcone-type biomolecules for anticancer application

• Auteur / Autrice : Benjamin Rioux
• Direction : Vincent Sol, Christelle Pouget
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie appliquée / Chimie des substances naturelles
• Date : Soutenance le 15/12/2016
• Etablissement(s) : Limoges
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences pour l'environnement Gay Lussac (La Rochelle ; 2009-2018)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Chimie des Substances Naturelles
• Jury : Président / Présidente : Ahcène Boumendjel
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Vincent Sol, Christelle Pouget, Catherine Fagnere
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Vincent Roy, Sylvie Ducki

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancer colorectal

Prostate -- Cancer

Polyamines

Flavonoïdes

Mots clés libres

Flavonoïde

Antiproliférative

Cancer prostatique

Cancer colorectal

Suzuki

Bis-chalcone

Cyclodextrine

Nanocristaux de cellulose

Spermidine

Spermine

Polyamine

Chalcone

Flavonoid

Anti-proliferative

Prostatic cancer

Colorectal cancer

Suzuki

Bischalcone

Cyclodextrine

Cellulose nanocrystals

Spermidine

Spermine

Polyamine

Chalcone

Résumé

La synthèse et la vectorisation d’agents anticancéreux constituent des axes de recherche majeurs du LCSN. De nombreux composés naturels possèdent des propriétés anticancéreuses, mais ils sont abandonnés en raison de leur manque de sélectivité vis-à-vis des cellules cancéreuses ou de leur faible biodisponibilité. Ainsi, un grand intérêt est actuellement porté sur le développement de médicaments spécifiquement vectorisés vers les cellules cancéreuses. Les vecteurs utilisés dans ce travail sont des dérivés de polyamines et des nano objets de type β-cyclodextrines / nanocristaux de cellulose (β-CD/CNCx). Les polyamines vont permettre un ciblage actif des cellules cancéreuses grâce au système de transport de polyamine (PTS) surexprimé dans ces cellules. Les nano objets vont cibler spécifiquement les tumeurs via un ciblage passif dû à l’effet EPR. Les principes actifs employés dans cette étude sont des flavonoïdes, et plus particulièrement des chalcones. En effet, les flavonoïdes, qui constituent une large famille de composés phénoliques naturels, sont connus pour leurs nombreux effets biologiques comme les activités antioxydantes, anti-inflammatoires et anti-prolifératives.L’intérêt du LCSN à la fois pour les chalcones et les agents anticancéreux nous a conduits à concevoir de nouveaux composés antiprolifératifs vectorisés. Ce travail présente dans un premier temps la synthèse de chalcones et l’obtention de dérivés couplés aux différents vecteurs décrits précédemment (motifs polyaminés,β-CD/CNCx) ; un travail sur la synthèse d’une bis-chalcone via le couplage de Suzuki est également exposé.L’ensemble des molécules obtenues est caractérisé par des analyses RMN 1H, 13C et HRMS. Dans une seconde partie, nous présentons l’ensemble des évaluations biologiques des composés précédemment obtenus. Ces évaluations sont réalisées par un test de viabilité cellulaire (test MTT) sur quatre lignées cancéreuses : deux colorectales (HT-29 et HCT-116) et deux prostatiques (PC-3 et DU-145).

Synthesis and vectorization of anticancer agents are major research themes of LCSN. Many natural compoundspossess anti-cancer properties, but they are dropped because of their lack of selectivity to cancer cells or theirlow bioavailability. Thus, great interest is currently focused on the development of drugs specifically vectorizedto cancer cells. The vectors used in this work are polyamine derivatives and nano-objects type β-cyclodextrin /cellulose nanocrystals (β-CD/CNCx). Polyamines allow active targeting of cancer cells through the polyaminetransport system (PTS) overexpressed in these cells. Nano-objects specifically target tumors using a passivetargeting due to the EPR effect. Drugs used in this study are flavonoids, especially chalcones. Indeed,flavonoids, which constitute a large family of natural phenolic compounds, are known for their numerousbiological effects such as antioxidant, anti-inflammatory and anti-proliferative activities. The interest of LCSNfor both chalcones and anticancer agents led us to design new vectorized anti-proliferative compounds. Firstly,this work shows the synthesis of chalcones and their derivatives coupled to various above-described vectors(polyamines units, β-CD/CNCx); a work on the synthesis of a bis-chalcone through the Suzuki coupling reactionis also exposed. All molecules obtained are characterized by 1H NMR, 13C NMR and HRMS analysis. In thesecond part of this work, we present all biological evaluations of compounds previously obtained. Theseassessments are performed through a cell viability test (MTT test) on four cancer cell lines: two colorectal (HT-29 and HCT-116) and two prostate (PC-3 and DU-145) cell lines.