Etude des lymphocytes T gamma-delta producteurs d'interleukine-17 au cours des infections respiratoires

Study of IL-17-producing gamma-delta T cells in the context of respiratory pneumococcal infection

• Auteur / Autrice : Maya Hassane
• Direction : Christophe Paget, Fouad Dabboussi
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Microbiologie
• Date : Soutenance le 14/12/2016
• Etablissement(s) : Lille 2 en cotutelle avec Université Libanaise
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Lille ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Center for Infection and Immunity of Lille - Centre d'infection et d'immunité de Lille
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Fouad Dabboussi

Mots clés

Mots clés contrôlés

Streptococcus pneumoniae

Infections de l'appareil respiratoire

Facteur de nécrose tumorale alpha

Interleukine-7

Interleukine-17

Inflammasomes

Macrophages alvéolaires

Dissertations universitaires

Lymphocytes T

Pneumocoque

Appareil respiratoire -- Infections

TNF-alpha

Interleukine 7

Interleukine 17

Macrophages

Neutrophiles

Lymphocytes T régulateurs

Mots clés libres

Lymphocytes T gamma-delta

Neutrophiles

Macrophages alvéolaires

Inflammasone NLRP3

Interleukine-17 (IL-17)

TNF-α

Infections respiratoires

Streptococcus pneumoniae

Pulmonary γδT cells

NLRP3 inflammasome

Neutrophil

Respiratory infection

Résumé

Le développement de la réponse immunitaire innée de l’hôte au cours des infections respiratoires nécessite la mise en place rapide d'un réseau moléculaire et cellulaire relativement complexe ayant pour but de contrôler la croissance microbienne ainsi que permettre son éradication. Dans certaines circonstances, et malgré l’existence de vaccins et d'antibiotiques efficaces, l’infection par Streptococcus pneumoniae peut aboutir à des pathologies graves telles qu'une pneumonie, une méningite et/ou une septicémie. Ainsi, à l'heure actuelle, les maladies associées au pneumocoque sont encore loin d'être sous contrôle. Dans ce contexte, une meilleure compréhension de la réponse immunitaire innée de l’hôte contre ce pathogène est nécessaire.Mes travaux de thèse ont permis pour la première fois de mettre en évidence la fonctionnalité et la relevance biologique de l’inflammasome NLRP3 au sein des neutrophiles pulmonaires in vivo dans un modèle d’infection respiratoire par S. pneumoniae.Ainsi, de façon inattendue, les neutrophiles jouent un rôle accessoire original à des temps précoces de l’infection via leur capacité à produire de l’IL-1β. Cette synthèse protéique est possible grâce à la combinaison de 2 signaux à la fois dérivés de l’hôte (TNF-α des macrophages alvéolaires) et de la bactérie (toxine). Ces deux signaux permettent l’assemblage et l’activation de l’inflammasome NLRP3 neutrophilique. D’un point de vue translationnel, nous avons été capables de démontrer un mécanisme similaire avec des neutrophiles humains.Cette production d’IL-1β par les neutrophiles participe à l’activation des lymphocytes T γδ producteurs d’IL-17; une cytokine essentielle dans le contrôle de l’infection bactérienne via sa capacité à induire rapidement le recrutement d’une deuxième vague de neutrophiles participant directement à l’élimination et la clairance bactérienne.Sur la base de ces travaux fondamentaux, nous avons émis l’hypothèse qu’une augmentation du pool de cellules innées sécrétrices d’IL-17A pourrait avoir un effet bénéfique sur le contrôle d’une infection respiratoire à pneumocoque. Ainsi via l’administration prophylactique et locale d’IL-7, nous avons été capables d’augmenter la fréquence et le nombre de lymphocytes innés producteurs d’IL-17A résultant en un meilleur contrôle de la charge bactérienne pathogène associée à une augmentation du recrutement neutrophilique. A ce stade, ces résultats encourageants, nous pousse à mieux comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires associés à cet effet dans l’éventualité de proposer à terme une nouvelle approche thérapeutique dans le contrôle des infections respiratoires pulmonaires basée sur la manipulation de la biologie de l’IL-7.

The mounting of an appropriate host innate immune response in the lungs requires the rapid establishment of a complex cellular and molecular networking that allows the containment and clearance of pathogens during respiratory infections. Both neutrophils and γδT cells are central players in the host response during mucosal infections. Using a model of invasive pneumococcal disease, we illustrated a role for Interleukin-17A in controlling neutrophil recruitment, bacterial loads and survival. Following Streptococcus pneumoniae infection, we defined pulmonary γδT cells, especially the lung resident Vγ6Vδ1+ subset, as the primary source of IL-17A in an IL-23/IL- 1β-dependent manner. Using gene-targeted mice, we demonstrated that γδT cells largely contributed to neutrophilia and to the control of the pathology. Furthermore, we now defined a second and unexpected early role for neutrophils as accessory cells in γδT17 cell activation through IL-1β secretion. Neutrophil-derived IL-1β was dependent on NLRP3 inflammasome activity and required alveolar macrophage-secreted TNF-α for priming and bacterial pneumolysin for NLRP3- dependent caspase-1 activation. This report thus brings to light the sequential molecular/cellular events leading to γδT17 cell activation and highlights the existence of a biologically relevant and fully functional NLRP3 inflammasome in pulmonary neutrophils that regulates a key immune axis in the development of protective innate response to respiratory bacterial infection.Based on these observations, we hypothesized that an increase in the pool of IL-17A-producing innate-like T lymphocytes might play a protective role during pneumococcal infection. As recently suggested, we demonstrated that intranasal IL-7/M25 complex administration into naïve mice allowed the expansion of the cellular pool of innate immune cells presenting a Th17-like phenotype in the lungs especially T cells. Moreover, we showed during S. pneumoniae infection that prophylactic IL-7/M25 treatment increased the capacity of Vγ6Vδ1+ T cells to produce IL-17A. Interestingly, this phenotype led to higher neutrophil recruitment and a better control of bacterial burden in the lungs as well as systemic dissemination. Thus, we report a critical role of IL-7 in creating an IL-17-enriched microenvironment which improves the early development of host innate immune response to respiratory bacterial infection. This observation might pave the way to the development of future innovative cytokine/cell-based strategies against Streptococcus pneumoniae.