Schistosoma mansoni sirtuines : caractérisation de leur rôle dans le métabolisme énergétique des schistosomes

Schistosoma mansoni sirtuins : characterization of their role in schistosome energy metabolism

• Auteur / Autrice : Alejandro Cabezas-Cruz
• Direction : Raymond Pierce
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biochimie et biologie moléculaire
• Date : Soutenance le 09/09/2016
• Etablissement(s) : Lille 2
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Lille ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Center for Infection and Immunity of Lille - Centre d'infection et d'immunité de Lille

Mots clés

Mots clés contrôlés

Histone deacetylases

Épigénomique

Sirtuines

Dissertations universitaires

métabolisme

Schistosoma mansoni

Épigénétique

Métabolisme

Schistosoma mansoni

Mots clés libres

Sirtuine-6

Schistosoma mansoni

Métabolisme

Epigénétique

Epigénomique

Sirtuins

Genus schistosoma

Schistosoma mansoni

Metabolism

Résumé

Cette thèse porte sur le métabolisme du parasite Schistosoma mansoni. Au cours de son cycle de vie, S. mansoni subit des changements drastiques de l'environnement qui comprennent les étapes de libre-vie dans l'eau et l’endoparasitisme en invertébrés hôtes (à savoir les escargots) et en vertébrés hôtes (à savoir les mammifères). En conséquence, ce parasite montre une plasticité métabolique étonnante caractérisée par d’importants changements métaboliques d'une étape à une autre. L'un des plus intéressants changements est le passage de la phosphorylation oxydative à la glycolyse aérobie qui se produit lorsque l’étape libre-vie, c’est-à-dire le stade cercaires, infecte l'hôte mammifère. Ce changement est dépendant du glucose de l’hôte et est totalement réversible lorsque la concentration en glucose est faible. Ici, nous étudions en détail l'évolution des transporteurs de glucose de S. mansoni, ainsi que le rôle potentiel des enzymes de modification des histones (à savoir les sirtuines) dans la régulation du changement métabolique. La thèse est organisée en trois chapitres. Le chapitre I est une introduction générale au genre Schistosoma, à sa taxonomie et à ses membres les plus importants, à leur épidémiologie et aux stratégies de contrôle actuelles. Nous présentons en outre nos connaissances actuelles sur le mécanisme épigénétique de ces parasites, ainsi que sur la famille des protéines sirtuines. Dans le chapitre II, nous présentons les résultats de la thèse et ce chapitre est séparé en deux parties: (i) l'évolution et les propriétés moléculaires des transporteurs de glucose dans S. mansoni, (ii) et le rôle de la Sirtuine 1 dans la régulation du métabolisme mitochondrial des schistosomules, le stade mammifère de S. mansoni. Nous avons constaté que les transporteurs de glucose de S. mansoni, SGTP1, SGTP2, SGTP3 et SGTP4 suivaient différentes voies évolutives. Nos résultats suggèrent que les transporteurs de glucose de classe I de S. mansoni (SGTP2 et SGTP3) ont perdu leur capacité de transport du glucose et que cette fonction a évolué indépendamment dans les transporteurs de glucose spécifiques des Plathelminthes (SGTP1 et SGTP4). En ce qui concerne le rôle des sirtuines dans la régulation du métabolisme du glucose dans S. mansoni, nous avons constaté qu’à des concentrations élevées de glucose, les Sirtuines 1 de S. mansoni (SmSirt1) stimulent l'activité mitochondriale. Des inhibiteurs de Sirtuines 1 ainsi qu’un knockdown/qu’une inactivation du gène de SmSirt1 par ARN interférence réduisent l'activité mitochondriale des schistosomules. En outre, SmSirt1 est un répresseur de la pyruvate déshydrogénase kinase 1 (PDK1), un régulateur majeur de l'activité mitochondriale. Cependant, SmSirt1 ne semble pas réprimer les transporteurs de glucose de S. mansoni. Ceci est en accord avec notre analyse de l’évolution des transporteurs du glucose, car chez les mammifères, Sirt1 régule l'expression des transporteurs de glucose de classe I et nos résultats ont montré que les transporteurs de glucose de classe I ne transportent pas de glucose chez S. mansoni. Enfin, dans le chapitre III, nous faisons une discussion générale sur les principales conclusions de la thèse.

This thesis focuses on the metabolism of the parasite Schistosoma mansoni. During its life cycle, S. mansoni experiences drastic environmental changes that include: free-living stages in water and endoparasitism in invertebrate (i.e. snails) and vertebrate (i.e. mammals) hosts. In consequence, this parasite shows an amazing metabolic plasticity characterized by drastic metabolic switches from one stage to another. One of the more interesting is the switch from oxidative phosphorylation to aerobic glycolysis that occurs when the free-living stage, cercariae, infects the mammalian host. This switch is dependent on host glucose and is totally reversible when glucose concentration is low. Here, we study in details the evolution of the glucose transporters of S. mansoni as well as the potential role of histone modifying enzymes (i.e. sirtuins) in the regulation of the metabolic switch. The thesis is organized of three chapters. Chapter I is a general introduction to genus schistosoma, its taxonomy and more prominent members, their epidemiology and current control strategies. We further introduce our current knowledge on the epigenetic machinery of these parasites as well as the sirtuin protein family. In Chapter II we present the results of the thesis and this chapter is separated in two parts: (i) the evolution and molecular properties of glucose transporters in S. mansoni, (ii) and the role of Sirtuin 1 in the regulation of the mitochondrial metabolism of schistosomula, the mammalian stage of S. mansoni. We found that the glucose transporters from S. mansoni, SGTP1, SGTP2, SGTP3 and SGTP4 followed different evolutionary paths. Our results suggested that S. mansoni class I glucose transporters (SGTP2 and SGTP3) lost their capacity to transport glucose and that this function evolved independently in the Platyhelminthes-specific glucose transporters (SGTP1 and SGTP4). Regarding the role of sirtuins in the regulation of glucose metabolism in S. mansoni, we found that at high concentrations of glucose, S. mansoni sirtuin 1 (SmSirt1) stimulate mitochondrial activity. Sirtuin 1 Inhibitors as well as SmSirt1 gene knockdown, by RNA interference, reduce the mitochondrial activity of schistosomula. In addition, SmSirt1 is a repressor of pyruvate dehydrogenase kinase 1 (PDK1), a major regulator of mitochondrial activity. However, SmSirt1 did not appear to repress the S. mansoni glucose transporters. This is in agreement with our analysis of glucose transporter evolution because in mammals, Sirt1 regulates the expression of class I glucose transporters and our results showed that class I glucose transporters in S. mansoni do not transport glucose. Finally, in Chapter III we make a general discussion of the main findings of the thesis.