Libération contrôlée de dexaméthasone à partir des implants en silicone pour l’oreille interne
Auteur / Autrice : | Maria Gehrke |
Direction : | Florence Siepmann, Christophe Vincent |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Economie de la santé |
Date : | Soutenance le 29/01/2016 |
Etablissement(s) : | Lille 2 |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Biologie-Santé (Lille ; 2000-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Médicaments et Biomatériaux à Libération Contrôlée - Médicaments et biomatériaux à libération contrôlée: mécanismes et optimisation |
Jury : | Examinateurs / Examinatrices : Christophe Vincent |
Résumé
L’oreille interne est l’organe responsable pour la perception auditive et le maintien de l’équilibre. L’OMS estime que 360 millions personnes dans le monde (plus que 5 % de la population) souffrent d’une perte auditive handicapante, soit 40 dB dans l’oreille qui entend le mieux. Une des principales stratégies de traitement est l’administration systémique de stéroïdes, ex : la dexaméthasone. Ces stéroïdes sont utilisés pour prévenir les inflammations ou œdèmes pouvant endommager les très sensibles cellules ciliées de l’oreille interne.La libération contrôlée de principes actifs (PA) est un vrai challenge car l’oreille interne est protégée par la barrière hémato-cochléaire qui ressemble à la barrière hémato-encéphalique et protège l’oreille de substances toxiques. Par conséquent, il est nécessaire d’utiliser de fortes doses pour obtenir des concentrations thérapeutiques dans l’oreille interne. Ainsi, une libération locale et contrôlée semble une approche prometteuse pour limiter la survenue d’effets secondaires.D’un point de vue clinique, un deuxième obstacle doit être surmonté: la taille minuscule de la cochlée et sa difficulté anatomique d’accès. Les deux membranes semi-perméables (la fenêtre ronde et ovale) qui relient l’oreille moyenne avec l’oreille interne sont une voie possible –mais challenging -pour libérer le PA dans l’oreille interne. L’injection de solutions ou de gels chargés en PA dans l’oreille moyenne à travers la membrane tympanique semble être une méthode fiable et économique pour un traitement à court ou moyen terme. Malheureusement, ces formulations risquent d’être éliminées ou dégradées rapidement et par conséquent requièrent des applications répétées. Un autre désavantage est que l’anatomie varie énormément d’un patient à l’autre menant à des concentrations très diverses dans l’oreille interne.Pour un traitement à long terme une libération à partir d’implants cochléaires semble prometteuse : l’implant étant inséré directement dans l’oreille interne, il permet de libérer le PA de manière contrôlée pendant des mois ou des années. Néanmoins, cette intervention est très invasive et le bénéfice pour chaque patient doit être évalué en détail.L’objectif de cette étude est de développer un implant miniaturisé pour la libération contrôlée de dexaméthasone dans l’oreille interne.Dans un premier temps, de fins films de silicone chargés en PA ont été préparés et caractérisé in vitro. La libération à partir de ces films peut être ajustée en modifiant le type de silicone (ex : le type des chaînes latérales, degré de réticulation) ou en ajoutant différents quantités de PEG 400 ou 1000. Une solution analytique de la seconde loi de Fick a pu être utilisée pour décrire les cinétiques de la libération à partir des films et prédire théoriquement la libération du PA à partir de matrices de taille et de forme diverses.Ensuite, deux types d’implants ont été préparés en se basant sur les systèmes les plus prometteurs. Le premier est l’implant « Ear Cube » ayant une forme prédéfinie avec un cube lié à un cylindre. Ce cylindre est en contact avec la périlymphe de l’oreille interne. Le second est un implant se formant in situ qui s’adapte parfaitement à l’anatomie de l’oreille moyenne en réticulant directement dans l’oreille moyenne. Cet implant est en contact avec l’oreille interne par un orifice. Les deux types d’implants ont été caractérisés in vitro.In vivo, la libération de dexaméthasone à partir d’implant se formant in situ a été évaluée avec des gerbilles. Le PA peut être détecté déjà 20 min après l’implantation et ce jusqu’à au moins 30 jours.Ainsi, les deux implants semblent prometteurs pour contrôler à long terme la libération de dexaméthasone directement dans l’oreille interne. A l’avenir, des études pour évaluer les effets des implants « Ear Cube » seront menées. De plus, ces systèmes pourraient être adaptés pour délivrer d’autres PA, ex : la gentamicine, pour traiter d’autres maladies.