Thèse soutenue

Le sVEGFR1 : quel rôle dans la réponse aux thérapies antiangiogéniques dans les carcinomes pulmonaires squameux ?
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Auteur / Autrice : Chérine Abou faycal
Direction : Béatrice Eymin
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie du développement - Oncogenèse
Date : Soutenance le 16/12/2016
Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes (ComUE)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble ; 199.-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut pour l'avancée des biosciences (Grenoble)
Jury : Président / Présidente : Jean-Luc Coll
Examinateurs / Examinatrices : Nadia Cherradi, Laurent Corcos
Rapporteurs / Rapporteuses : Gilles Pagès, Julie Gavard

Résumé

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Le VEGF-A joue un rôle clé au cours de l’angiogenèse physiologique mais aussi de la néo-vascularisation tumorale essentielle à la croissance des tumeurs malignes. Le VEGF-A et ses récepteurs (VEGFR1/2) représentent une cible de première importance pour le développement de thérapies anti-tumorales, et un certain nombre de médicaments anti-angiogéniques (AAG) inhibant le VEGF-A ou ses récepteurs sont actuellement utilisés en clinique dans le traitement des carcinomes pulmonaires. Parmi les thérapies anti-angiogéniques ciblant le VEGF-A, on peut lister soit l’anticorps monoclonal anti-VEGF Bevacizumab (BVZ) ou bien les inhibiteurs pharmacologiques du domaine tyrosine kinase des VEGFR: les VEGFR-TKI. Seuls les patients porteurs d’adénocarcinomes pulmonaires peuvent bénéficier de thérapies AAG, les patients porteurs de carcinomes squameux présentant de sévères complications (hémorragies pulmonaires). Le sVEGFR1, est un variant tronqué du VEGFR1 qui ne contient que les premiers six motifs N-terminaux extracellulaires de type Ig du domaine extracellulaire et il est dépourvu des domaines transmembranaire et tyrosine kinase. Le sVEGFR1 a éte initialement considéré comme un facteur anti-angiogénique qui neutralise les fonctions du VEGF-A dans les cellules endothéliales. Les hauts niveaux ont été corrélés avec un mauvais pronostic et une mauvaise réponse aux thérapies dans plusieurs types de cancer. Nous avons montré in vitro dans 4 lignées cellulaires de SCC que le bevacizumab, ainsi que les inhibiteurs VEGF-TKI (Semaxanib, KI8751) augmentent les niveaux intra- et extra-cellulaires du sVEGFR1. Nous avons confirmé ces résultats in vivo dans des modèles murins de xénogreffes squameux induits par NCTU. De façon intérssante, l’augmentation du sVEGFR1 en réponse aux thérapies anti-angiogénique est spécifique aux modèles squameux et n’a pas été observée dans les modèles d’adénocarcinomes in vitro et in vivo. Sur le plan moléculaire, nous avons montré que le VEGF165 par l’intermédiaire de SOX2 régule l’expression du sVEGFR1 en réponse aux thérapiesAAG. De plus, nous avons identifié une boucle autocrine 1 intégrine / VEGFR1 / VEGFR2 par laquelle sVEGFR1 contrôle différentiellement la prolifération cellulaire et la survie, permettant notamment de distinguer les cellules SCC sensibles ou résistantes aux thérapies AAG. Enfin, dans une série de 77 cancers bronchiques non à petites cellules, nous avons montré que 11% et 44% des patients SCC expriment de bas ou de hauts nivaux de sVEGFR1 respectivement. Les hauts niveaux ont été corrélés avec des stades pTNM avancés. Dans l'ensemble, nos résultats sont la première preuve que les thérapies AAG augmentent l'expression du sVEGFR1 dans les cellules SCC. En outre, nos données mettent en évidence une fonction pro-tumorale inattendue de sVEGFR1 grâce à l'activation d'une boucle autocrine VEGFR/ β1 intégrine. Ces résultats pourraient aider à comprendre pourquoi les SCC répondent différemment aux AAG que les ADC et d'identifier les patients SCC qui pourraient etre éligibles à ces thérapies.