Recherche de biomarqueurs pronostiques dans le cancer de la vessie dans la population Tunisienne

Research of prognostic biomarkers in Tunisian patients with bladder cancer

• Auteur / Autrice : Islem Ben Bahria-Sediki
• Direction : Ali Bettaieb, Amel Ben Ammar Elgaied
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire et sciences de la santé
• Date : Soutenance le 26/05/2016
• Etablissement(s) : Paris, EPHE en cotutelle avec Université de Tunis El Manar
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de l'École pratique des hautes études (Paris)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire d'Immunologie et Immunothérapie des Cancers (Dijon)
• Jury : Président / Présidente : Kamel Hamzaoui
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Ali Bettaieb, Amel Ben Ammar Elgaied, Kamel Hamzaoui, Olivier Micheau, Bernard Mignotte
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Kamel Hamzaoui, Olivier Micheau

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancer

Vessie

Mots clés libres

Marqueurs pronostiques

T-bet, GATA-3 , Bcl-6

Tabac

SFasL , sTRAIL

P-Akt ser 473

Cancer de la vessie

Prognosis

T-bet, GATA-3 , Bcl-6

Smoking

SFasL , sTRAIL

P-Akt ser 473

Bladder cancer

Résumé

Le cancer de la vessie représente un vrai problème de santé publique, avec une surveillance et suivi clinique à long terme en raison de l’importance des fréquences de récidives. La chimiothérapie reste souvent inefficace. L’objectif de cette thèse est donc la recherche de marqueurs sérologiques et moléculaires à valeur pronostique dans le cancer de la vessie qui peuvent servir à prédire la maladie. D’abord, nous avons étudié trois facteurs de transcriptions des lymphocytes T activées qui sont T-bet, GATA-3 et Bcl-6. Nous avons montré une surexpression de T-bet chez les malades à stade invasif et de haut grade, cependant, la surexpression de GATA-3 et Bcl-6 a été corrélée au stade superficiel et de bas grade. La survie a été corrélée avec le groupe des malades sans histoires de récidive ou progression et avec la surexpression de Bcl-6 et GATA-3. Cependant les malades qui expriment fortement T-bet répondent mieux au BCG. Ensuite, nous avons visé la détection de FasL et TRAIL solubles dans le sérum des malades atteints du cancer vésicale. Nous avons montré une surexpression de sFasL et sTRAIL chez les malades à stade superficiel et de bas grade. Le rôle anti-tumoral de ces cytokines a été confirmé sur deux lignées du cancer de la vessie montrant que le traitement avec le sérum riche en sFasL ou en sTRAIL diminue la viabilité cellulaire in vitro. A la fin de cette thèse, nous avons testé l’activation p-Akt dans la tumeur vésicale. Nous avons montré une surexpression de p-Akt au sein des tumeurs comparées au tissu sain adjacent, et au sein des malades à stade invasif et de haut grade. Akt semble être un marqueur de progression tumorale dans le cancer de la vessie.

Bladder cancer is the first most common urogenital cancer in men in Tunisia, with a high recurrence rate. Patients with muscle-invasive disease develop metastasis. The need for expensive continuous surveillance. In this thesis we try to search some candidate biomarkers. Their use for cancer staging and personalization of therapy at the time of diagnosis in order to identify a better treatment could improve patient care. The aim of this first part of our study was to investigate the clinical significance of three immune cell-related transcription factors, T-bet, GATA-3 and Bcl-6 in Tunisian patients with bladder cancer. We found that T-bet level was significantly higher in invasive carcinoma with high- grade. However, T-bet is predictive of response to BCG. On the contrary, the expression of GATA-3 and Bcl-6 was significantly higher in non-invasive carcinoma with low grade. We furthermore studied the effect of activation of soluble FasL and TRAIL molecule in bladder cancer. We demonstrate that the mean serum level of sFasL was higher in patients than in normal donors. sFasL was only higher than in sera of healthy donors where patients had superficial stage and low- and medium-grade cancer. sTRAIL was significantly lower in sera from patients with invasive and high-grade bladder carcinoma than in controls. Finally, we demonstrate that p-Akt levels in patients with invasive carcinoma and high-grade bladder cancer were significantly elevated compared to patients with non-invasive and low grade bladder cancer. Altogether, our results suggest that Akt activation can provide useful prognostic information.