Thèse soutenue

Rôle du statut de méthylation de H3K27 dans les cellules cartilagineuses normales et pathologiques
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Auteur / Autrice : Céline Bazille
Direction : Karim BoumedieneCatherine Baugé
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Date : Soutenance en 2016
Etablissement(s) : Caen
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biologie du cartilage, biotechnologie et télémédecine (Caen ; 2017-....)
autre partenaire : Normandie Université (2015-....)
Jury : Président / Présidente : Christian Marcelli
Examinateurs / Examinatrices : Karim Boumediene, Catherine Baugé, Christian Marcelli, Martine Cohen-Solal, Danièle Noël, Gonzague Du Bouexic de Pinieux
Rapporteurs / Rapporteuses : Martine Cohen-Solal, Danièle Noël

Résumé

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La triméthylation de l’histone 3 sur la lysine 27 (H3K27me3) entraîne une compaction de l’ADN associée à une répression génique. Ce travail vise à mieux comprendre l’importance de cette marque épigénétique dans le développement des chondrocytes ainsi qu’au cours des pathologies associées au tissu cartilagineux. Dans un premier temps, nous avons étudié le rôle du 3-Deazaneplanocin A (DZNep) sur des chondrocytes de cartilage arthrosique. Cet inhibiteur, décrit initialement comme spécifique de la méthyltransférase EZH2, exerce une activité anti-inflammatoire sur les chondrocytes activés par l’interleukine-1. Une étude transcriptomique confirme que le DZNep régule l’expression de gènes liés au développement de l’arthrose. Cependant, nous n’avons pas pu confirmer que le DZNep inhibe la méthyltransférase EZH2. Dans un second temps, nous avons étudié l’effet du DZNep sur les chondrosarcomes. Les chondrosarcomes de haut grade expriment la protéine EZH2, mais pas les chondrosarcomes de bas grade. Le DZNep induit la mort cellulaire par apoptose des lignées de chondrosarcomes, en culture monocouche et de façon moindre en culture tridimensionnelle. In vivo, le DZNep réduit la croissance tumorale mais induit une splénomégalie et une atrophie testiculaire majeure. Enfin, nous avons montré que le DZNep entraîne une différenciation des cellules souches mésenchymateuses vers le lignage chondrocytaire et ostéogénique. Ces travaux démontrent les propriétés anti-inflammatoires et anti-tumorales du DZNep. Cette drogue pourrait être utilisée dans le traitement de l’arthrose ou des chondrosarcomes. En revanche, son mécanisme d’action semble indépendant d’EZH2, la méthyltransférase de H3K27.