Développements en imagerie multimodale IRM/TEP de mesures de l'oxygénation intratumorale en vue d'une amélioration des traitements conventionnels des glioblastomes : études précliniques et cliniques

par Ararat Chakhoyan

Thèse de doctorat en Recherche clinique, innovation, technologie, santé publique

Sous la direction de Samuel Valable et de Omar Touzani.

Soutenue en 2016

à Caen , dans le cadre de École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime) , en partenariat avec Imagerie et stratégies thérapeutiques des pathologies cérébrales et tumorales (Caen ; 2012-2016) (laboratoire) et de Normandie Université (2015-....) (autre partenaire) .

Le président du jury était Georges Noel.

Le jury était composé de Samuel Valable, Omar Touzani, Georges Noel, Emmanuel Barbier, Laurent Lemaire.

Les rapporteurs étaient Emmanuel Barbier, Laurent Lemaire.

mots clés

• Glioblastome -- Thèses et écrits académiques
• Radiothérapie -- Thèses et écrits académiques
• Imagerie par résonance magnétique -- Thèses et écrits académiques
• Gaz médicaux -- Thèses et écrits académiques

Résumé

L'hypoxie, composante essentielle du microenvironnement tumoral des glioblastomes (GB) est un facteur de mauvais pronostic à l’origine notamment d’une radiorésistance. Afin de contrecarrer les effets de l’hypoxie vis-à-vis de la radiothérapie (RT), deux approches ont été abordées au cours de cette thèse, à la fois dans un contexte clinique et préclinique. Premièrement, nous avons adapté une méthodologie afin de proposer des cartographies de pression tissulaire en oxygène (ptO2) à partir d’imageries TEP 18F-FMISO, qui peuvent être utilisés comme volumes cibles en RT. Dans un second temps, après avoir testé d’autres modalités de quantification de l’hypoxie, cette fois-ci à l’échelle préclinique par l’utilisation de l’IRMmp et plus particulièrement la StO2 dans des modèles de GB humains, nous avons étudié les effets du carbogène pour réduire l’hypoxie tumorale dans deux modèles avec des statuts vasculaire et hypoxique différents. Ces expériences ont montré que le tonus vasculaire de base est une condition importante pour une réoxygénation optimale de la tumeur lorsque le carbogène est envisagé notamment pour améliorer l’efficacité de la RT. L’IRMmp peut être un moyen pertinent de stratification des patients GB dans le but de renforcer les effets de l’irradiation cérébrale. Ceci a d’ailleurs a été investigué dans cette thèse où nous avons montré que les modèles répondant le mieux au carbogène sont plus radiosensibles à la RT. En conclusion, dans ce travail, nous montrons l’intérêt de l’imagerie multimodale afin d’aborder diverses aspects visant à contrecarrer les effets de l’hypoxie dans les glioblastomes.

Titre traduit

Developments in multimodal MRI/PET imaging measures of intratumoral oxygenation for improved conventional treatment of glioblastomas : preclinical and clinical studies

Résumé

Hypoxia, a major component of tumor microenvironment in glioblastoma (GB), is a poor prognostic factor influencing radiotherapy (RT). To alleviate hypoxia, two approaches were discussed in this thesis, both at the clinical and preclinical scales. Firstly, we have adapted a methodology to map tissue oxygen pressure (ptO2) from PET 18F-FMISO, for further adaptation of RT. Secondly, we have tested other methods for quantifying tumor hypoxia, at the preclinical scale, by using mpMRI and particularly oxygen saturation (StO2) in human GB models. Then, we have studied the effects of carbogen as mean to alleviate tumor hypoxia in two models differing in vascular and hypoxic status. These experiences has shown that the initial vascular tone is an important condition for optimal re-oxygenation of the tumor when the carbogen is considered. The mpMRI may be a relevant mean in GB patient’s stratification in order to enhance the effects of radiotherapy. This point was also investigated in this thesis. We have shown that the models which are more responsive to carbogen reveals a higher level of radiosensitivity. As a whole, in this work, we present data showing the importance of multimodal and multiparametric imaging to assess and to target hypoxia in GB. In conclusion, in this work, we have shown the interest of the multimodal imaging to reach various sides to counter the effects of hypoxia in glioblastomas.