Immunobiologie de la GVH chronique humain : dérégulation de la réaction du centre germinatif et implication de la réponse Th17

Immunobiology of human chronic GVHD : Germinal center reaction dysregulation and involvement of Th17 response

• Auteur / Autrice : Edouard Forcade
• Direction : Patrick Blanco
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Microbiologie-immunologie
• Date : Soutenance le 16/12/2016
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Talence, Gironde ; 1993-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : ImmunoConcEpT Immunologie Conceptuelle, Expérimentale et Translationnelle (Bordeaux ; 2003-....)
• Jury : Président / Présidente : Noël Milpied
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Patrick Blanco, Noël Milpied, Bernard Bonnotte, Gérard Socié, Antoine Toubert, Jerome Ritz
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Bernard Bonnotte, Gérard Socié

Mots clés

Mots clés contrôlés

Réaction du greffon contre l'hôte

Mots clés libres

GVH chronique

TFH

TFR

Th17

Chronic GVHD

TFH

TFR

Th17

Résumé

La GVH chronique (cGVHD) est une complication fréquente de l’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) dont la physiopathologie demeure partiellement comprise. Les données disponibles ont établi le rôle des lymphocytes T (LT) et B (LB) au cours de la cGVHD, mais la qualité de leur interaction et les sous-types de LT impliqués restent à définir. L’interaction entre les LT et les LB se fait au niveau du centre germinatif (CG) aboutissant à la production de LB mémoires et de cellules productrices d’anticorps de haute affinité grâce aux signaux d’aide reçus par les LT folliculaires helpers (TFH) finement contrôlés par une population régulatrice (TFR). La possibilité d’interroger les évènements se déroulant au niveau du CG par l’analyse de leur contingent circulant (c) nous a permis de mieux comprendre la physiopathologie de la cGVHD. En effet, la signature phénotype des cTFH suggère un gain de fonction au cours de la cGVHD, confirmée par étude fonctionnelle, et corrélant avec le phénotype des LB observé. De plus, les mécanismes de régulation apparaissent défectueux au cours de la cGVHD, puisque les cTFR présentent un défaut numérique expliqué par un défaut de résistance à l’apoptose et de prolifération. D’autre part, nous avons analysé une population de LT CD4+CD146+CCR5+, leur conférant une capacité de migration au travers des structures endothéliales et vers les sites inflammatoires. Cette population est significativement augmentée au cours de la cGVHD, et les modèles murins de cGVHD recevant des splénocytes de souris CD146-/- voient leur score clinique amélioré. L’expression de CD146 est associée à une polarisation Th17 justifiant un traitement par TMP778 (inhibiteur de RORγt) améliorant la cGVHD chez la souris. L’analyse de ces populations révèle des anomalies de la balance effecteurrégulateur et de potentielles cibles thérapeutiques à évaluer en clinique.

Chronic GVHD (cGVHD) remains a major complication of allogeneic stem cell transplantation and its pathogenesis poorly understood. Previous reports established the role of T cells and B cells during cGVHD, but the quality of their interaction and T cell subsets involved remain to be defined. T cell – B cell crosstalk occurs in the germinal center generating memory B cells and high affinity antibody secreting cells consecutively to signals provided by T follicular helper cells (TFH) which are tightly controlled by a regulatory subset (TFR). The opportunity to interrogate events occurring in the germinal center through the analysis of their circulating contingent (c), allowed us to better understand cGVHD pathogenesis. cTFH phenotypic signature suggest an enhanced function during cGVHD, confirmed in functional studies, and correlating with observed B cell phenotype. In addition, regulatory mechanisms appeared defective during cGVHD, as cTFR showed a numerical deficiency, explained by a defect in resistance to apoptosis and low proliferative capacity. We also studied a T cell subset expressing CD4+CD146+CCR5+, giving the capacity to migrate through endothelial structures and toward inflammatory sites. This population is significantly increased during cGVHD, and cGVHD murine models receiving splenocytes from CD146-/- mice showed improved clinical score. CD146 expression is associated with a Th17 polarization justifying a treatment by TMP778 (RORγt inhibitor) improving cGVHD in mice. The analysis of these different populations revealed an abnormal effector-regulator balance and potential therapeutic targets to evaluate in clinic.