Utilisation de la stratégie iPSC pour la modélisation et l'étude des mécaniques de résistance des cellules souches cancéreuses : exemple de la leucémie myéloïde chronique

Use of iPSC for modelling and study cancer stem cells mechanisms in chronic myeloid leukemia

• Auteur / Autrice : Lucie Charaf
• Direction : Aurélie Bedel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Génétique
• Date : Soutenance le 30/11/2016
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Talence, Gironde ; 1993-....)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Biothérapie des maladies génétiques inflammatoires et cancers (Bordeaux ; 2011-2021)
• Jury : Président / Présidente : François-Xavier Mahon
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Stéphane Prost, François Moreau-Gaudry
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : John De Vos, François Guilhot-Gaudeffroy

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules souches tumorales

Inhibiteurs des tyrosine kinases

Leucémie myéloïde chronique

Mots clés libres

IPSC

Cellule souche cancéreuse

Leucémie myéloïde chronique

Inhibiteurs de tyrosine kinases

IPSC

Cancer stem cell

Chronic myeloid leukemia

Tyrosine kinase inhibitors

Résumé

La technologie iPSC (induced pluripotent stem cells) permet l’obtention d’une source cellulaire illimitée pour la modélisation et la thérapie de maladies génétiques, la médecine régénérative, l’étude pharmacologique et récemment la modélisation et l’étude du cancer. La leucémie myéloïde chronique (LMC) est la pathologie modèle du concept de « cellule souche cancéreuse » : des cellules souches LMC (CS-LMC) s’avèrent résistantes aux inhibiteurs de tyrosine kinases (ITK), traitement conventionnel de ce syndrome myéloprolifératif. Elles sont responsables de la persistance d’une maladie résiduelle et de rechutes lors de l’interruption du traitement. Malheureusement, leur isolement est difficile. Nous proposons dans ce travail de modéliser les CS-LMC par les iPSC LMC. Nous montrons pour la première fois dans les iPSC LMC que BCR-ABL1 réprime l’expression des facteurs clés de la pluripotence (OCT4,NANOG, le cluster miR302-367) via les kinases ERK1/2. Les ITK, en bloquant l’activité deBCR-ABL1, entraîne une hausse des niveaux d’expression de ces marqueurs. L’effet « prosouche» des ITK, découvert dans les iPSC LMC, est également observé lors du traitement de CS-LMC primaires. L’agent thérapeutique pourrait ainsi, en maintenant ou renforçant le compartiment LMC immature, participer paradoxalement à la persistance de la maladie résiduelle. Étonnamment, les ITK augmentent également l’expression des marqueurs« souches » dans les iPSC et CS hématopoïétiques normales. Ce résultat suggère un effet« pro-souche » généralisé à plusieurs types cellulaires.

IPSC (induced pluripotent stem cells) offer renewable source of biologically relevant human cells for genetic diseases modelling and therapy, regenerative medicine, pharmacological study and, recently, cancer research. The proof of « cancer stem cell concept » was established in chronic myeloid leukemia (CML) : CML stem cells (CML-SC) are resistant to treatment (tyrosine kinase inhibitors (TKI)). They are involved in residual disease persistence and relapse when treatment is discontinued in the majority of patients. We modelled CML-SC with CML iPSC. We showed, for the first time, that BCR-ABL1 acts as a repressor of key stemness markers (OCT4, NANOG, miR302-367 cluster) via ERK1/2 in human CML iPSC. By blocking BCR–ABL1 activity, TKI increase pluripotency gene expression. Interestingly, a similar pro-stemness effect was observed during CML-SC treatment. By inducing a more primitive stemness phenotype, TKI could promote residual disease and relapse. Interestingly, an increase of stemness gene expression was also observed during TKI treatment of healthy cells (iPSC and hematopoietic stem cells). These data suggest a global TKI pro-stemness effect in other stem cell types.