Synthèse totale de l'eucophylline : approches radicalaires vers la synthèse totale de la leucophyllidine

Total synthesis of eucophylline : a free-radical approach towards total synthesis of cytotoxic leucophyllidine

• Auteur / Autrice : Haitham Hassan
• Direction : Yannick Landais, Frédéric Robert
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 23/09/2016
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences chimiques (Talence, Gironde ; 1991-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des Sciences Moléculaires (Bordeaux)
• Jury : Président / Présidente : Vincent Dalla
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Yannick Landais, Frédéric Robert, Vincent Dalla, Emmanuel Lacôte, Cyril Bressy, Patrick Toullec
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Emmanuel Lacôte, Cyril Bressy

Mots clés

Mots clés contrôlés

Énamines

Réactions radicalaires

Synthèse totale

Eucophylline

Mots clés libres

Eucophylline

Synthèse totale

Alcaloïdes bisindoliques

Carbocyanation

Amides contraints

Eucophylline

Total synthesis

Bisindole alkaloids

Carbo-Cyanation

Twisted amides

Résumé

La thèse décrit la première synthèse totale de l'Eucophylline, le fragment sud de l'alcaloïde Leucophyllidine récemment isolé à partir de Leuconotisgriffithii et L. eugenifolius. La synthèse en 10 étapes comprend une nouvelle méthode d’accès au squelette azabicyclo[3.3.1]nonane par un processus de carbooximation radicalaire d'oléfines à trois composants. Au cours de ces études, nous avons également isolé des énamines présentant des stabilités inhabituelles résultant de leur conformation bicyclique tendue. La synthèse de la partie éburnane, le fragment nord de la Leucophyllidine, a été réalisée grâce à une nouvelle réaction radicalaire de carbo-cyanation à trois composants. Cette réaction radicalaire s'est révélée efficace pour installer le groupement fonctionnel nitrile sur des oléfines, et éventuellement former des centres quaternaires, notamment dans des structures complexes, puisqu'une bonne tolérance aux différents groupes fonctionnels a été observée. Le couplage biomimétique entre le squelette éburnane et l'Eucophylline a finalement été étudié en utilisant des modèles de structure similaire. Les résultats préliminaires de cette étude ont montré que l'absence d'effet gem-diméthyle dans le modèle éburnane empêche probablement la formation de l'imine cyclique,intermédiaire-clé dans le couplage désiré.

The thesis describes the first total synthesis of Eucophylline, the south fragment of the Leucophyllidine alkaloid recently isolated from Leuconotis griffithiiand L. eugenifolius. The 10-step synthesis encompasses a new straight forward method to access to the azabicyclo[3.3.1]nonane skeleton through a free-radical three-component olefinic carbo-oximation process. During these studies, we also isolated enamines exhibiting unusual stabilities resulting from their strained bicyclicconformation. The synthesis of the Eburnane part, the north fragment of Leucophyllidine, was developed relying on a new free-radical three-component Carbo-Cyanation reaction. This new reaction showed high tolerance toward different functional groups and provided an efficient mean to install the nitrile group in complex structures and to introduce quaternary centers. The biomimetic coupling between the Eburnane and Eucophylline fragments was finally studied using structurally similar models. Preliminary results of this model study showed that absence of a gemdimethyleffect in the Eburnane model probably prevents the formation of the cyclicimine, key intermediate for the desired coupling.