Reconnaissance de surfaces de protéines par les foldamères d'oligoamides aromatiques

Protein surface recognition using aromatic oligoamide foldamers

• Auteur / Autrice : Maëlle Vallade
• Direction : Ivan Huc
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 29/09/2016
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences chimiques (Talence, Gironde ; 1991-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Chimie et Biologie des Membranes et des Nanoobjets (Bordeaux ; 2007-....)
• Jury : Président / Présidente : David Aitken
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Ivan Huc, David Aitken, Muriel Amblard, Claude Taillefumier, Lucile Fischer
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Muriel Amblard, Claude Taillefumier

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéines

Interleukine 4

Anhydrase carbonique

Foldamères

Synthèse (chimie)

Oligoamides

Mots clés libres

Foldamère d’oligoamides aromatiques

Reconnaissance de surface de protéine

Quinoline

Anhydrase carbonique humaine II (HCA),

Interleukine 4 (IL-4)

Cyclophiline A (CypA)

Analyse structurale

Cinétique d’inversion d’hélicité

Aromatic oligoamide foldamers

Protein surface recognition

Quinoline

Human carbonic anhydrase II (HCA)

Interleukin 4 (IL-4)

Cyclophilin A (CypA)

Structural analysis

Kinetic of handedness inversion

Résumé

Les protéines étant au coeur d’un grand nombre de processus biologiques, elles sont des cibles thérapeutiques largement convoitées. Les foldamères, notamment les oligoamides aromatiques, présentent une structure bien définie, prévisible, stable en solution et à l’état solide. Ajouté à cela, leur taille moyenne en fait de bons candidats pour la reconnaissance de surfaces de protéines, grâce à leurs chaînes latérales protéinogènes. Cette thèse présente les différentes étapes de leur conception, de la synthèse de la brique constitutive à l’obtention d’un foldamère fonctionnalisé grâce à la synthèse en phase supportée. La stratégie d’investigation des interactions entre un foldamère et une protéine est détaillée. L’originalité réside dans le fait que le foldamère est ancré directement à la protéine et le dichroïsme circulaire sert de méthode de screening. L’analyse structurale des hits permet de générer de nouveaux foldamères dans le but d’améliorer les interactions avec la protéine : c’est une stratégie itérative. Cette approche est appliquée premièrement à l’anhydrase carbonique humaine II, protéine modèle qui sert de preuve de principe pour cette approche ; puis à des protéines d’intérêt thérapeutique plus important : l’interleukine 4 et la cyclophiline A. Enfin, une étude concernant l’introduction de flexibilité au sein de foldamères de quinolines est présentée.

Since proteins are at the basis of many biological processes, they are widely studied as therapeutic targets. Aromatic oligoamide foldamers have a very well defined structure, predictable and stable both in solution and solid state. Because of their medium size, they appear as potent candidates for protein surface recognition thanks to their proteinogenic side chains. This manuscript presents the different steps of their design, from the scaffold’s synthesis to obtaining a functionalized foldamer, thanks to solid phase synthesis. The strategy to investigate protein/foldamer interactions will be detailed. Its originality lies in the fact that the foldamer is anchored to the protein. Circular dichroism has been used as a screening method to detect foldamer/protein interactions. Structural analysis of the hits will allow the design of new foldamers with the objective of enhancing foldamer/protein interactions: it is an iterative strategy. This approach has been applied firstly to human carbonic anhydrase II (HCA). This protein is used as a model system and proof of concept before moving to more therapeutically relevant proteins; interleukin 4 and cyclophilin A. Finally, a study on introducing flexibility in quinoline foldamers is presented.