Régulation épigénétique des gènes précoces d'HPV16
Auteur / Autrice : | Adrien Morel |
Direction : | Jean-Luc Prétet |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Sciences de la vie et de la santé |
Date : | Soutenance le 28/11/2016 |
Etablissement(s) : | Besançon |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Carcinogénèse épithéliale : facteurs prédictifs et pronostiques (Besançon) |
Jury : | Président / Présidente : Heidi Barth |
Examinateurs / Examinatrices : Jean-Luc Prétet, Heidi Barth, Christine Clavel, Françoise Bachelerie, Éric Hervouet | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Christine Clavel, Françoise Bachelerie |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Mots clés libres
Résumé
Les Papillomavirus Humains (HPV) à haut risque carcinogène, dont HPV16, sont les agents étiologiques du cancer du col de l'utérus. Le génom d'HPV est composé d'un ADN double brin comprenant deux régions codantes : précoce« E » et tardive« L » et une région régulatrice non codante, la LCR. La protéine E2 se fixe au niveau des E2BS, situés dans la LCR et réprime l'expression d'E6 et d'E7. La perte d'expression d'E2 suite à l'intégration du génome virale induit une surexpression d'E6 et d'E7 qui favorisent la dégradation de p53 et de pRb. Des dinucléotides CpG étant présents au niveau des E2BS d'HPV16, nous avons détenniné si l'expression d'E6 était soumise à une régulation épigénétique. Nous avons développé une PCR HRM pour étudier le niveau de méthylation des E2BS dans les lésions précancéreuses et cancéreuses et nous avons noté la présence de CpG méthylés uniquement dans les cancers. Par ailleurs, nous avons montré que la méthylation des E2BS limite la fixation d'E2 et pern1et probablement la surexpression d'E6 et d'E7. Enfin, nous avons montré que le traitement des cellules HPV16 dérivées de cancer du col utérin pi le 5azadC, induit une diminution de l'expression d'E6. Ce mécanisme est indépendant d'E2 et nous avons prouvé que la ré-expression du miR-375, qu cible les transcrits E6/E7, est responsable de la répression d'E6 après traitement par SazadC. L'ensemble de nos résultats ont montré que l'expression des oncoprotéines d'HPV16 est régulée épigénétiquement par des facteurs viraux et cellulaires