Thèse soutenue

L'influence du contexte génomique sur la sélection du site d'intégration par les rétrotransposons humains L1
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Auteur / Autrice : Tania Sultana
Direction : Gaël Cristofari
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Interactions moléculaires et cellulaires
Date : Soutenance le 12/12/2016
Etablissement(s) : Université Côte d'Azur (ComUE)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes)
Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Nice (1965-2019)
Laboratoire : Institut de recherche sur le cancer et le vieillissement (Nice, Alpes-Maritimes) - Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire (Nice) - Institut de Recherche sur le Cancer et le Vieillissement - Centre méditérannéen de médecine moléculaire
Jury : Président / Présidente : Bernard Mari
Examinateurs / Examinatrices : Gaël Cristofari, Bernard Mari, Vincent Parissi, Cristina Vieira-Heddi
Rapporteurs / Rapporteuses : Vincent Parissi, Cristina Vieira-Heddi

Résumé

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Les rétrotransposons L1 (Long INterspersed Element-1) sont des éléments génétiques mobiles dont l'activité contribue à la dynamique du génome humain par mutagenèse insertionnelle. Les conséquences génétiques et épigénétiques d'une nouvelle insertion, et la capacité d'un L1 à être remobilisé, sont directement liées au site d’intégration dans le génome. Aussi, l’analyse des sites d’intégration des L1s est capitale pour comprendre leur impact fonctionnel - voire pathogène -, en particulier lors de la tumorigenèse ou au cours du vieillissement, et l’évolution de notre génome. Dans ce but, nous avons induit de façon expérimentale la rétrotransposition d'un élément L1 actif plasmidique dans des cellules en culture. Puis, nous avons cartographié les insertions obtenues de novo dans le génome humain grâce à une méthode de séquençage à haut-débit, appelée ATLAS-seq. Finalement, les sites pré-intégratifs identifiés par cette approche ont été analysés en relation avec un grand jeu de données publiques regroupant les caractéristiques structurales, génétiques ou épigénétiques de ces loci. Ces expériences ont révélé que les éléments L1 s’intègrent préférentiellement dans des régions de la chromatine faiblement exprimées et renfermant des activateurs faibles. Nous avons aussi trouvé plusieurs positions chromosomiques qui constituent des points chauds d'intégrations récurrentes. Nos résultats indiquent que la distribution des insertions de L1 de novo n’est pas aléatoire, que ce soit à l’échelle chromosomique ou à plus petite échelle, et ouvrent la porte à l'identification des déterminants moléculaires qui contrôlent la distribution chromosomique des L1s dans notre génome