Thèse soutenue

Synthèse et optimisation de nouveaux dérivés anti-mélanome 4-phényl-2-aminothiazole ciblant GRP78 pour contourner les mécanismes de résistances
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Auteur / Autrice : Antoine Millet
Direction : Rachid Benhida
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Chimie
Date : Soutenance le 04/11/2016
Etablissement(s) : Université Côte d'Azur (ComUE)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences fondamentales et appliquées (Nice ; 2000-....)
Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Nice (1965-2019)
Laboratoire : Institut de chimie (Nice)
Jury : Président / Présidente : Saïd M. Sebti
Examinateurs / Examinatrices : Rachid Benhida, Saïd M. Sebti, Patricia Melnyk, Philippe Dauban, Olivier Loget, Stéphane Rocchi, Cyril Ronco
Rapporteurs / Rapporteuses : Patricia Melnyk, Philippe Dauban

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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Depuis 2011, pas moins de 7 nouvelles thérapies ont été acceptées pour le traitement du mélanome métastatique. Ces nouvelles thérapies, composées de 4 inhibiteurs de B-Raf et MEK et de 3 anticorps, ont amélioré significativement la durée de vie des patients. Néanmoins, la forme résistante de la maladie est toujours problématique et aucun traitement à l’heure actuelle ne permet d’éradiquer la maladie. Dans ce contexte, ces travaux présentent la synthèse et la caractérisation de nouveaux dérivés 4-phényl-2-aminothiazole, actifs contre les formes résistantes du mélanome. 3 points structuraux clés ont été modulés : les extrémités (position 2 du thiazole et positions 3 et 4 du noyau phényle) et le coeur bis-aryle du squelette. Les analogues synthétisés ont été évalués sur des cellules A375 de mélanome pour étudier les relations structure-activités de cette nouvelle série de dérivés. Des dérivés jusqu’à 10 fois plus actifs que le hit initial ont été développés. La cible moléculaire de cette nouvelle série a été identifiée et le mode d’action caractérisé. Il s’agit de GRP78, une protéine chaperonne dont l’inhibition provoque un fort niveau d’activation de la voie de l’unfolded protein response, menant à la mort cellulaire par un mécanisme concomitant d’apoptose et d’autophagie. Ce mode d’action innovant permet à cette série d’être active contre plusieurs formes de cancers (mélanome, pancréas, LMC, colon etc.) indépendamment du statut mutationnel. A l’issue de ces travaux, un potentiel candidat clinique a été identifié et pourrait être évalué ultérieurement pour le traitement de cancers résistants et agressifs