Auteur / Autrice : | Antoine Millet |
Direction : | Rachid Benhida |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Chimie |
Date : | Soutenance le 04/11/2016 |
Etablissement(s) : | Université Côte d'Azur (ComUE) |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Sciences fondamentales et appliquées (Nice ; 2000-....) |
Partenaire(s) de recherche : | établissement de préparation : Université de Nice (1965-2019) |
Laboratoire : Institut de chimie (Nice) | |
Jury : | Président / Présidente : Saïd M. Sebti |
Examinateurs / Examinatrices : Rachid Benhida, Saïd M. Sebti, Patricia Melnyk, Philippe Dauban, Olivier Loget, Stéphane Rocchi, Cyril Ronco | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Patricia Melnyk, Philippe Dauban |
Mots clés
Résumé
Depuis 2011, pas moins de 7 nouvelles thérapies ont été acceptées pour le traitement du mélanome métastatique. Ces nouvelles thérapies, composées de 4 inhibiteurs de B-Raf et MEK et de 3 anticorps, ont amélioré significativement la durée de vie des patients. Néanmoins, la forme résistante de la maladie est toujours problématique et aucun traitement à l’heure actuelle ne permet d’éradiquer la maladie. Dans ce contexte, ces travaux présentent la synthèse et la caractérisation de nouveaux dérivés 4-phényl-2-aminothiazole, actifs contre les formes résistantes du mélanome. 3 points structuraux clés ont été modulés : les extrémités (position 2 du thiazole et positions 3 et 4 du noyau phényle) et le coeur bis-aryle du squelette. Les analogues synthétisés ont été évalués sur des cellules A375 de mélanome pour étudier les relations structure-activités de cette nouvelle série de dérivés. Des dérivés jusqu’à 10 fois plus actifs que le hit initial ont été développés. La cible moléculaire de cette nouvelle série a été identifiée et le mode d’action caractérisé. Il s’agit de GRP78, une protéine chaperonne dont l’inhibition provoque un fort niveau d’activation de la voie de l’unfolded protein response, menant à la mort cellulaire par un mécanisme concomitant d’apoptose et d’autophagie. Ce mode d’action innovant permet à cette série d’être active contre plusieurs formes de cancers (mélanome, pancréas, LMC, colon etc.) indépendamment du statut mutationnel. A l’issue de ces travaux, un potentiel candidat clinique a été identifié et pourrait être évalué ultérieurement pour le traitement de cancers résistants et agressifs