Design et synthèse de nouveaux inhibiteurs de la résistance bactérienne ciblant la pompe d'efflux AcrAB-ToIC chez Enterobacter aerogenes

Design and synthesis of new inhibitors of bacterial resistance targeting AcrAB-TolC efflux pump in Enterobacter aerogenes

• Auteur / Autrice : Jessica Hernández
• Direction : Gérard Boyer, Sandrine Alibert
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences Chimiques
• Date : Soutenance le 16/12/2016
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences Chimiques (Marseille ; 1996-....)
• Jury : Président / Présidente : Thierry Constantieux
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Gérard Boyer, Sandrine Alibert, Thierry Constantieux, Christine Contino-Pépin, Albert Sotto, Hervé Bazin, Yves Blache
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Christine Contino-Pépin, Albert Sotto

Mots clés

Mots clés contrôlés

Benzamide

Antibiotiques

Infections à bactéries Gram négatives

Résistance multiple aux médicaments

Mots clés libres

Pompe d’efflux

Multirésistance

Bactéries Gram-Négatives

Antibiotiques

Inhibiteurs des pompes d’efflux

Quinazolinone

Benzoquinazolinone

Benzamide.

Efflux pump

Multidrug resistance

Gram-Negative bacteria

Antibiotic

Efflux pump inhibitor

Quinazolinone

Benzoquinazolinone

Benzamide.

Résumé

La surexpression des pompes d’efflux (PE) appartenant à la famille Resistance-Nodulation-Division (RND) est l’un des contributeurs majeurs de la multirésistance (MDR) et la pathogénicité des bactéries Gram-négatives. Ces transporteurs sont capables d'expulser à l’extérieur de la cellule bactérienne différentes classes d'antibiotiques, ce qui contribue de manière significative à l'échec thérapeutique du traitement des maladies infectieuses. Dans ce contexte, les PEs sont des cibles intéressantes pour la découverte de nouveaux antimicrobiens. Afin de combattre ce mécanisme de résistance, des inhibiteurs des pompes d’efflux (EPIs) sont développés comme adjuvants d'antibiotiques dans le but de restaurer ou d'améliorer leur activité. L'archétype AcrAB-TolC est particulièrement répandu chez les espèces d’Enterobacter pertinentes en clinique (pathogènes « ESKAPE »). Cette étude décrit une stratégie basée sur des analogues des fluoroquinolones pour le drug design des EPIs, contre la pompe AcrB chez E. aerogenes. Ainsi, la synthèse et l'évaluation microbiologique des dérivés de quinazoline-4(3H)-one ont été effectuées. Les propriétés structurales et moléculaires des composés testés (i.e. rigidité et flexibilité) ont également été étudiées. Pour cela, de nouveaux scaffolds ont été évaluées. Plusieurs molécules ont montré une augmentation de la sensibilité des bactéries à la norfloxacine et au chloramphénicol. Les résultats obtenus, appuyés par la modélisation moléculaire, suggèrent que la flexibilité moléculaire et la nature des fonctions chimiques des EPIs jouent un rôle essentiel dans l'amélioration de l'activité et la sélectivité vis-à-vis des fluoroquinolones.

Overexpression of Resistance-Nodulation-Division (RND) efflux pumps (EP) is a major contributor in multidrug resistance (MDR) and pathogenicity in Gram-negative bacteria. These transporters are able to expel out of the bacterial cell clinically important antibiotic classes, contributing in a significant manner to the treatment failure of infectious diseases. With the worrying levels of bacterial resistance reported worldwide and the continuous spreading of MDR pathogens, EPs are interesting targets for the discovery of new antimicrobial drugs. Therefore, to overcome this mechanism, efflux pump inhibitors (EPIs) are being developed as adjuvants in order to restore or improve the activity of usual antibiotics. The AcrAB-TolC archetype is particularly widespread in Enterobacter spp. presenting clinical relevance (ESKAPE pathogens). In this study, we described the drug design strategy based on fluoroquinolone antibiotic analogs, against the AcrB pump of E. aerogenes. Thus, synthesis and microbiological evaluation of quinazolin-4(3H)-one derivatives were performed. The structural and molecular properties of the tested compounds (i. e. rigidity and flexibility) were also investigated. In this purpose, a scaffold hopping of the quinazolinone core to homologous benzoquinazolinones and precursors benzamides were carried out. Several molecules increased the bacterial susceptibility towards norfloxacin and chloramphenicol. The obtained results, supported by molecular modeling, suggest that molecular flexibility and the nature of chemical functions play a critical role to improve activity and selectivity on fluoroquinolone potentiation targeting AcrB efflux pump.