Contribution à l’étude des mécanismes de la glioprotection anti-oxydante et anti-inflammatoire sur des modèles in vitro et in vivo de neurodégénérescences et d'ischémie cérébrale : implication potentielle des globines endogènes du système nerveux central

Contribution to the study of the mechanisms of anti-oxidant and anti-inflammatory glioprotection on in vitro and in vivo models of neurodegeneration and cerebral ischemia : potential involvement of the endogenous globins of the system central nervous system

• Auteur / Autrice : Fatma Amri
• Direction : Alice Carrier, Olfa Masmoudi
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 12/12/2016
• Etablissement(s) : Aix-Marseille en cotutelle avec Université de Tunis. Faculté des sciences de Tunis
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM)
• Jury : Président / Présidente : Marc Landry
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Olfa Masmoudi, Lamjed Marzouki, Serge Birman
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Ferid Limam, Marie-Christine Tonon

Mots clés

Mots clés contrôlés

Neuroprotecteurs

Neurones

Stress oxydatif

Apoptose

Hémoglobine

Mots clés libres

Neuroglobine

Hemoglobine

Cellule astrogliale

Apoptose

Ros

Glioprotection

Neuroglobin

Hemoglobine

Astroglial cells

Apoptose

Ros

Glioprotection

Résumé

Le stress oxydatif joue un rôle majeur dans la mort des cellules neuronales dans diverses conditions neuropathologiques. Cependant, les astrocytes réactifs, en produisant des facteurs neuroprotecteurs et antioxydants, sont capables de protéger les neurones contre le stress oxydatif. De ce fait, la protection des cellules gliales contre les facteurs nocifs, s’avère indispensable pour prévenir les dommages des cellules nerveuses. Les globines du cerveau, en particulier, la neuroglobine (Ngb) et l’hémoglobine (Hb), exprimées dans les cellules nerveuses, jouent un rôle important dans le métabolisme de l’oxygène. Récemment, il a été démontré, que ces protéines exercent des effets neuroprotecteurs dans les modèles expérimentaux de maladies neurodégénératives. Cependant, aucun effet glioprotecteur n’a été rapporté. Les objectifs de ce travail de thèse sont, de mettre en évidence les effets protecteurs de l’Hb et la Ngb dans les astrocytes en culture en présence d’un stress oxydant, et d’élucider les mécanismes intracellulaires mis en jeu. Nous avons démontré que l’Hb et la Ngb sont capables de promouvoir la survie des astrocytes en condition de stress oxydatif, et ce en réduisant significativement la surproduction des ROS, la surexpression des gènes pro-inflammatoires (IL-6, IL-33, iNOS), le dysfonctionnement mitochondrial et la stimulation de l’activité de la caspase-3/7. Nous avons montré aussi que les effets anti-apoptotiques impliquent l’activation des voies de signalisation ERK-MAPK. En outre, nous avons vérifié les effets glioprotecteurs sur un modèle animal de stress oxydatif chronique, les souris KO TP53INP1, ainsi que sur un modèle animal d’hypoxie.

Oxidative stress plays a major role in the death of neuronal cells under various neuropathological conditions. However, reactive astrocytes, by producing neuroprotective and antioxidant factors, are able to protect neurons against oxidative stress. Therefore, protecting glial cells from harmful factors is essential to prevent nerve cell damage. Brain globins, in particular, neuroglobin (Ngb) and hemoglobin (Hb), expressed in neurons and glial cells, play an important role in the metabolism of oxygen. Recently, it has been demonstrated that these proteins exert neuroprotective effects in experimental models of neurodegenerative diseases. However, no glioprotective effect has been reported. The objectives of this thesis work are to demonstrate the protective effects of Hb and Ngb in cultured astrocytes in the presence of oxidative stress and to elucidate the intracellular mechanisms involved. We have demonstrated That Hb and Ngb are able to promote the survival of astrocytes under oxidative stress conditions by significantly reducing over-production of ROS, overexpression of pro-inflammatory genes (IL-6, IL-33, iNOS) Mitochondrial dysfunction and stimulation of caspase-3/7 activity. We have also shown that anti-apoptotic effects involve the activation of ERK-MAPK signaling pathways. In addition, we verified the glioprotective effects on an animal model of chronic oxidative stress, KO mice TP53INP1, as well as on an animal model of hypoxia.