Rôle de la galectine-3 dans la pathogénie de l'arthrose

• Auteur / Autrice : Narjes Hafsia
• Direction : Frédéric Lioté, Hang Korng Ea
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Os et articulations
• Date : Soutenance en 2015
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cils (cytologie)

Apoptose

Métabolisme

Galectine -3

Maladies du cartilage

Physiopathologie

Étiologie

Arthrose

Résumé

L'arthrose est la maladie articulaire la plus fréquente de l'adulte et sa prévalence continue à augmenter dans le monde. C'est une maladie handicapante sans traitement efficace. Elle est d'origine multifactorielle mais les deux principaux facteurs de risque sont les contraintes mécaniques et le vieillissement. Galectine 3 est une protéine ubiquitaire exprimée par les chondrocytes. C'est une lectine de 30 kDa qui possède de nombreuses fonctions telles que la prolifération, la différenciation et la mort cellulaires. La délétion de galectine-3 génère des anomalies morphologiques des cils primaires des cellules épithéliales et altère le fonctionnement des cils motiles de la trachée. Les cils primaires des chondrocytes sont considérés comme des mécano-senseurs et des anomalies morphologiques des cils ont été observées sur des cartilages arthrosiques. Les objectifs de ce travail étaient d'évaluer le rôle de la galectine dans la formation/fonction des cils primaires des chondrocytes et son implication dans la pathogénie de l'arthrose en utilisant deux modèles murins. Résultats : l'expression de la galectine 3 était enrichie à la base du cil où elle était co-localisée avec des protéines du corps basal comme la y-tubuline. Les cils primaires des chondrocytes primaires mutantes pour galectine-3 avaient plusieurs anomalies morphologiques : cils abortifs, cils longs et cils tortueux. En l'absence de galectine-3, les souris développaient au cours du vieillissement une arthrose sévère caractérisée par une dégradation du cartilage, une perte en protéoglycane et une apoptose accrue. De même, l'arthrose induite par chirurgie chez des souris jeunes était plus sévère chez des souris mutantes. Au cours de l'arthrose, la localisation des cils primaires des chondrocytes était modifiée en l'absence de galectine-3. In vitro, les chondrocytes mutants pour galectine-3 avaient un phénotype catabolique et une sensibilité accrue à une apoptose dépendante de la voie mitochondriale. Conclusion: galectine-3 joue un rôle central dans la pathogénie de l'arthrose et la formation des cils primaires. La compréhension des mécanismes impliqués permettra le développement de nouvelles cibles thérapeutiques pour l'arthrose

Osteoarthritis (OA) is the most frequent adult joint disease and its prevalence is increasing worldwide. There is no efficient treatment. It is a multifactorial disease but the two main risk factors are mechanical stress and ageing. Galectin-3 is a ubiquitous protein expressed by chondrocytes. It is a lectin of 30 kDa that displays numerous functions including proliferation, differentiation and cell death. Galectin-3 deletion induces primary cilium abnormalities in renal epithelial cells and dysfunction of tracheal motile cilia. Chondrocyte primary cilia are considered as mechanical-sensors and chondrocyte primary cilium alterations have been observed in OA cartilages. The aims of this study were to assess the role of galectin-3 in chondrocyte primary cilium formation/function and its implication in OA pathogenesis using two mouse models. Results: galectin-3 expression was enriched at the basal foot of chondrocyte primary cilium and was co-localized with basal foot proteins such as y-tubulin. Primary cilia of galectin-3 mutant chondrocytes had abnormal morphologies including stunted, long and misshaped axonemes. In the absence of galectin-3, ageing mice developed severe OA characterized by cartilage degradation, proteoglycan loss and increased apoptosis. Similarly, deletion of galectin-3 exacerbated OA induced by joint instability in young mice. During OA, localisation of primary cilium on chondrocytes was modified by galectin-3 deletion. In vitro, galectin-3 null chondrocytes displayed a catabolic phenotype and were more sensitive to mitochondrial-driven apoptosis. Conclusion: galectin-3 displayed a central role in OA pathogenesis and chondrocyte primary cilium formation. The understanding of the underlying mechanisms will permit the development of new therapeutic targets in OA.