Etude des mécanismes du développement de la stéatohépatite non alcoolique (NAHS) chez des patients obèses

Study of the mechanisms involved in the development of Non Alcoholic SteatoHepatitis (NASH) in obese patients

• Auteur / Autrice : Nada Helmy
• Direction : Carina Prip-Buus
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiopathologie
• Date : Soutenance en 2015
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Acides gras

Oxydoréduction

métabolisme

Mitochondries du foie

Obésité

Stéatose hépatique non alcoolique

Résumé

'L'obésité est actuellement un des enjeux majeurs de santé publique au niveau mondial et national. La NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease) représente une des complications majeures associées à l'obesité et est considérée comme la manifestation hépatique du syndrome métabolique. Le terme NAFLD regroupe l'ensemble des lésions hépatiques évoluant de la stéatose isolée (réversible) vers l'hépatite stéatosique (NASH) ayant un potentiel de progression vers la fibrose, la cirrhose et éventuellement le carcinome hépatocellulaire. A l'heure actuelle, les mécanismes responsables de l'instauration chez le patient obèse d'une NAFLD, et surtout d'une NASH, ne sont pas élucidés. L'objectif de ma thèse était de déterminer chez des patients obèses si des altérations hépatiques du métabolisme lipidique et/ou de la fonction mitochondriale, dans un contexte de surcharge lipidique du foie, peuvent participer à l'évolution de la NAFLD. Des biopsies hépatiques chirurgicales peropératoires ont été obtenues de patients obèses morbides opérés d'une chirurgie bariatrique, ainsi que de témoins non obèses. Les flux métaboliques d'acide gras à chaîne longue (AGCL) réalisés à l'aide de l'oléate [1-¹⁴C] et l'exploration de la respiration mitochondriale ont été réalisés sur du tissu frais. Les résultats montrent une altération de la β-oxydation mitochondriale complète des AGCL chez les patients obèses ayant une NASH (réduction de ¹⁴c—CO₂, augmentation des ¹⁴ccorps acido-solubles, et baisse de la cétogenèse hépatique). La production de CO₂ (oxydation complète des AGCL) est corrélée négativement avec les contenus hépatiques en triglycérides et diacylglycérols, qui sont augmentés chez les patients obèses NASH par rapport aux autres groupes. La respiration mitochondriale a été mesurée par oxygraphie en présence de différents substrats et inhibiteurs mitochondriaux sur l'homogénat de foie ainsi que sur des mitochondries isolées. Une réduction générale de la respiration a été observée entre les sujets témoins et tous les groupes de patients obèses. Cependant, la NASH est associée à une diminution significative de la respiration mitochondriale par rapport aux autres patients obèses. Ces altérations ne sont pas associées à une modification de la masse mitochondriale, ni à une altération de l'expression protéique des complexes OXPHOS de la chaîne respiratoire.

Obesity is currently one of the major public health issues worldwide and nationally. NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease) represents one of the major complications associated with obesity, and is considered as the hepatic manifestation of metabolic syndrome. The term NAFLD extends from simple steatosis (reversible) to steatohepatitis (NASH) having potential progression to fibrosis, cirrhosis and possibly hepatocellular carcinoma. At present, the mechanisms responsible for the establishment of NAFLD in obese patients, and its evolution towards NASH, are not well understood. The aim of my thesis was to determine if alterations in liver lipid metabolism and/or mitochondrial function, in a context of fat overload of the liver, could participate in the development of NASH. Intraoperative surgical liver biopsies were obtained from morbidly obese patients undergoing bariatric surgery, as well as non-obese controls. The long-chain fatty acid (LCFA) metabolic fluxes using [1-¹⁴C]oleate and exploration of mitochondrial respiration were performed on fresh liver tissue. The results show impaired complete LCFA oxidation in obese NASH patients (decreased ¹⁴cCO₂increased ¹⁴c acido-soluble products, decreased ketogenesis). Hepatic ¹⁴cCO₂ production negatively correlates with liver triglyceride and diacylglycerol contents, which are increased in obese NASH patients compared to other groups. Mitochondrial respiration was measured by oxygraphy using different substrates and inhibitors in liver homogenate as well as isolated mitochondria. A general reduction in mitochondrial respiration was observed between control group and all obese patients groups. However, NASH is associated with a significant decreased mitochondrial respiratiorewhen compared to other obese patients. These alterations are not associated with a change in mitochondrial mass, nor in protein expression of respiratory OXPHOS complexes.