Interactions protéine-protéine dans le contrôle de l'apoptose : Développements thérapeutiques

Protein-protein interactions in the control of apoptosis : Therapeutic development

• Auteur / Autrice : Léonard Jagot Lacoussière
• Direction : Jean-Luc Poyet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Hématologie et Oncologie
• Date : Soutenance en 2015
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

antagonistes et inhibiteurs

Complexe protéique du pore nucléaire

Interactions ADN-protéine

Cancer -- Thérapeutique

métabolisme

génétique

Facteur-1 activateur des protéases apoptotiques

Peptides vecteurs

Mort cellulaire

Résumé

Mon travail, s'est axé sur l'identification et la caractérisation biologique de nouvelles molécules impliquées dans la réponse apoptotique grâce à l'étude des interactions protéiques. L'objectif in-fine est de produire des petites molécules actives contre les cancers au travers du contrôle des interactions protéine-protéine. Mon travail de recherche comprend deux axes. Le premier porte sur les fonctions non apoptotiques de la protéine Apaf-1 dans la réponse au stress génotoxiques induite par les agents anticancéreux au travers du blocage du cycle cellulaire. Ce rôle d'Apaf-1 nécessite une redistribution de cette protéine du cytoplasme vers le noyau, et la translocation nucléaire d'Apaf-1 semble constituer un marqueur très favorable pour des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules. Je montre que ce processus de redistribution d'Apaf-1 du cytoplasme vers le noyau dépendante des dommages à l'ADN est médiée par une interaction entre la protéine et la nucléoporine NUP107. Le second axe porte sur la validation de l'inactivation de la protéine AAC-11 en tant que stratégie thérapeutique dans le cancer. Cette protéine, initialement identifiée comment permettant la survie de cellules en absence de facteurs de croissance, est surexprimée dans de nombreux tissus tumoraux et est indispensable à leur survie. Elle interagit avec ses partenaires au travers d'un module leucine-zipper et nous avons développé une série de peptides pénétrants ciblant ce domaine, empêchant ainsi à la protéine d'interagir avec ses partenaires protéiques et d'exercer sa fonction. Mon travail de recherche porte sur l'évaluation et l'optimisation de ces peptides.

My work is based on the identification and the biological characterization of new molecules implicated in the apoptotic response by the study of protein interactions. Our goal is to produce small molecules effective against cancer cells by the control of protein-protein interactions. My work has two main axes. Le first one is focused on the non-apoptotic functions of the Apaf-1 protein in the stress response induced by anti-cancer agents through the arrest of the cell cycle. This role of Apaf-1 requires a redistribution of the protein from the cytoplasm to the nucleus and its nuclear translocation seems to be a positive prognosis for patients with non-small cell lung cancer. I show that this process of redistribution of Apaf-1 from the cytoplasm to the nucleus, dependent on the DNA damage, is mediated by an interaction between the protein and the nucleoporin NUP107. The second axe is based on the validation of the inactivation of the AAC-11 protein as a therapeutic strategy for the cancer. This protein, initially identified as a survival protein in the absence of growth factors, is overexpressed in a large number of tumor tissues and is essential to their survival. It interacts with its partners through a leucine-zipper domain and we have developed cell penetrating peptides targeting this domain, preventing the interaction between AAC-11 and its protein partners and interfering with its functions. My work is based on the evaluation of these peptides and on their optimization.