Activation des cellules mésangiales dans la néphropathie à IGA, voies de signalisation et initiation

= Mesangial cells activation in IGA nephropathy, signallling pathways and initiation

• Auteur / Autrice : Jonathan Chemouny
• Direction : Renato Costa Monteiro
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie GC2ID
• Date : Soutenance en 2015
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Mitogen-Activated Protein Kinase Phosphatases

Microdissection au laser

Protéomique

Spectrométrie de masse

Système rénine-angiotensine

Cellules mésangiales

immunologie

physiopathologie

Glomérulonéphrite à dépôts d'IgA

Résumé

La néphropathie à immunoglobuline A (N-IgA), la plus fréquente des glomérulonéphrites primitives dans le monde, touche essentiellement des adultes jeunes, dont un dixième évolue vers la nécessité de dialyse en dix ans. La physiopathologie de cette maladie est encore incomplètement comprise. Elle implique des IgA anormalement glycosylées au sein de complexes de haut poids moléculaires. La composition des complexes ainsi que les mécanismes qui aboutissent aux lésions rénales constituent l'objet de travaux et de discussions. Durant ma thèse, j'ai travaillé sur deux aspects de la N-IgA. Dans un premier temps, j'ai étudié les voies de signalisation intracellulaire dont l'activation était induite dans les cellules mésangiales après la liaison des IgA polymériques circulantes au récepteur de la transferrine. Nous avons pu mettre en évidence l'importance de la voie MEK/ERK dans la sécrétion de cytokines par les cellules mésangiales. Nous avons également mis en évidence un nouveau mécanisme d'action des bloqueurs du système rénine angiotensine par l'inhibition de la voie MEK/ERK. Dans la seconde partie de ma thèse, j'ai cherché à identifier les partenaires protéiques des IgA dans les complexes circulants et co-déposés dans le mésangium. Pour cela, nous avons mis en oeuvre une technique d'identification des protéines par spectrométrie de masse dans trois types échantillons (sang, urine et glomérules microdisséqués) de même patient. Cette approche nous a permis d'identifier des gènes candidats qui devront faire l'objet de nos futures investigations

IgA nephropathy (IgAN) is the most frequent primary glomerulonephritis worldwide. It is mostly, diagnosed in young men of which one tenth will be in need of dialysis ten years after Knowledge about IgAN physiopathology is not elucidated yet. It involves abnormally, glycosylated IgA found in high molecular weight protein complexes. Composition of theses complexes and mechanisms leading to renal lesions are subject of studies and debates. During my thesis, I worked on two sides of IgAN. First, I studied the intracellular signalling pathways activated in mesangial cells when circulating IgA macromolecular complexes bound to the transferrin receptor, the mesangial tell IgA receptor. We found that the MEK/ERK pathway, was crucial in inducing the cytokine secretion by mesangial cells. We also unraveled a novel mechanism explaining the antiproteinuric action of renin angiotensin system blockers in IgAN. In the second part of my thesis, I tried to identify the protein component of the macromolecular complexes by analyzing blood, urine and microdissected glomeruli of IgAN patients compared to patients with other chronic renal disease with the help of mass : spectrometry. Protein candidate were identified, calling for further investigations.