La traversée des barrières intestinale et placentaire par Listeria monocytogenes et ses conséquences sur la réponse de l'hôte et la dissémination bactérienne

The crossing of the intestinal and placental barriers by listeria monocytogenes and its consequences on the host response and bacterial dissemination

• Auteur / Autrice : Grégoire Gessain
• Direction : Marc Lecuit
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Microbiologie procaryote et eucaryote
• Date : Soutenance en 2015
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Interactions hôte-pathogène

Réponse immunitaire

Placenta

Intestins

métabolisme

Phosphatidylinositol 3-kinase

immunologie

Listeria monocytogenes

Résumé

Listeria monocytogenes (Lm) est responsable de la listériose. Lm traverse les barrières intestinale et placentaire et envahit les cellules non phagocytaires grâce aux interactions de l'internaline (In1A) avec la E-cadhérine (Ecad) et d'In1B avec c-Met. Premier objectif : comprendre les mécanismes responsables des contributions respectives d'InlA et d'In1B aux traversées intestinale et placentaire. L'interaction InlA-Ecad est nécessaire et suffisante à la traversée de l'épithélium intestinal par Lm alors que les interactions InlA-Ecad et In1B-c-Met sont toutes deux requises pour la traversée de l'épithélium placentaire. L'interaction d'In1B avec c-Met active la PI3-K et l'activité de la PI3-K permet l'internalisation de Lm dépendante d'InlA. Nous avons montré que les cellules intestinales ciblées par Lm ont une activité PI3-K constitutivement élevée et qu'In1B n'est pas nécessaire à leur traversée. En revanche, In1B active la PI3-K dans les cellules placentaires dont le niveau basal est faible, permettant ainsi l'entrée dépendante d'In!A. Le niveau d'activité PI3-K est le facteur de l'hôte à l'origine des différences de permissivité de barrières à Lm. Second objectif : étudier l'impact du site d'entrée intestinal de Lm sur les réponses de l'hôte et la dissémination bactérienne. Grâce à un système expérimental développé au laboratoire, nous avons montré que le site d'entrée intestinal d'un entéro-pathogène (cellule caliciforme des villosités vs cellule M des villosités vs PP) a un impact sur la réponse de l'hôte (silencieuse vs inflammatoire vs protectrice) et la dissémination bactérienne (systémique vs retardée vs locale).

Invasion of non-phagocytic cells by Listeria monocytogenes ( Lm), is mediated by the interaction of two bacterial surface proteins, InlA and In1B, with their respective receptors E-cadherin and c-Met. Although InlA—E-cadherin interaction is necessary and sufficient for Lm crossing of the intestinal barrier, both InlA and In1B are required for Lm crossing of the placental barrier. The mechanisms underlying these differences are unknown In1A-dependent entry requires PI3 -K activity but does not activate it, whereas In1B—c-Met interaction activates PI3-K. We show that Lm intestinal target cells exhibit a constitutive PI3-K activity, rendering In1B dispensable for In1A-dependent Lm intestinal barrier crossing. In contrast, the placental barrier does not exhibit constitutive PI3-K activity, making In1B necessary for In1A-dependent Lm placental invasion. Here, we provide the molecular explanation for the respective contributions of InlA and In1B to Lm host barrier invasion, and reveal the critical role of In1B in rendering cells permissive to In1A-mediated invasion. The second objective of the thesis is to study the impact of the intestinal entry site of Lm on host responses and bacterial dissemination. Thanks to a unique experimental model developed in the laboratory, we have shown that the intestinal entry site of Lm (goblet cells vs villus M cells vs Peyer's patches) have an impact on the host responses (silent vs inflammatory vs protective) and bacterial dissemination (systemic vs delayed vs local).