Rôles de EMMPRIN et de DDR-1 dans la progression des mélanomes : évaluation d'une nouvelle cible tumorale

The results of this study provide new evidence in validating EMMPRIN and DDR-1 as a therapeutic target in melanoma

• Auteur / Autrice : Anne Caudron
• Direction : Samia Mourah
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Hématologie et oncologie
• Date : Soutenance en 2015
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Matrix metalloproteinase 14

Antigènes CD147

Thérapeutique

Mélanome

Mots clés libres

Ddr-1

Progression tumorale

Résumé

Le mélanome est un cancer dont l'incidence et le taux de mortalité augmentent tous les ans. Le pronostic reste défavorable pour les cancers au stade métastatique, malgré l'apparition de nouvelles thérapeutiques tels que les thérapies ciblées anti-BRAF ou anti-MEK. Le processus métastatique est lié à l'invasion et à l'angiogenèse tumorales, facilité par la dégradation de la matrice extracellulaire par des protéases telles que les métalloprotéinases matricielles (MMPs) et les sérines protéases (uPA, plasmine). La glycoprotéine EMMPRIN/CD147 surexprimée à la surface des cellules de nombreux cancers induit la synthèse des MMPs, régule le système uPA/uPAR, et active le VEGFR¬2 indépendamment de son ligand le VEGF. Dans ce travail, nous avons montré à partir d'une étude en immunohistochimie sur une cohorte de 200 mélanomes que l'expression de EMMPRIN dans les tumeurs de mélanome est corrélée à l'indice de Breslow, et est associée au risque d'apparition d'une métastase à distance, au stade AJCC, à la survie sans récidive et à la survie globale des patients. EMMPRIN constitue ainsi un biomarqueur pronostique intéressant, complémentaire aux marqueurs pronostiques déjà connus tels que l'indice de Breslow, de Clark et l'ulcération. Dans notre démarche de compréhension des mécanismes de régulation de l'interaction tumeur/stroma, nous nous sommes intéressés à DDR-1, un récepteur à tyrosine kinase spécifique au collagène, dont la surexpression rapportée dans différents types de cancers est associée au pouvoir invasif et métastatique. Toutefois, dans le mélanome, son rôle n'a pas encore été décrit. Nos travaux ont montré que l'expression de DDR-1 est associée à l'épaisseur tumorale et à la diminution de la survie globale des patients atteints de mélanome. In vitro, l'inhibition de l'expression de DDR-1 est associée à une diminution de la migration et de la survie des cellules de mélanome démontrant ainsi l'implication de DDR-1 dans la progression tumorale du mélanome. La compréhension du mécanisme d'activation de DDR-1 nous a permis d'identifier EMMPRIN comme acteur de cette régulation indépendamment de MT1-MMP, connue comme régulateur négatif de l'activation de DDR-1. Une interaction EMMPRIN/DDR-1 pourrait expliquer ce mécanisme d'activation. L'étude moléculaire de ce mécanisme permettrait de développer une stratégie de blocage de cette interaction ainsi que de l'activation de DDR-1. Les résultats de ce travail apportent des éléments nouveaux dans la validation de EMMPRIN et DDR-1 comme cibles thérapeutiques dans le mélanome.

Incidence and mortality of melanoma are increasing every year. Melanoma prognosis remains unfavorable for metastatic disease, despite the emergence of new targeted therapies such as anti-BRAF or anti-MEK. The metastatic process is related to tumoral invasion and angiogenesis, facilitated by the degradation of extracellular matrix by proteases such as matrix metalloproteinases (MMPs) and serine proteases (uPA, plasmin). EMMPRIN/CD147 glycoprotein, overexpressed on many cancers surface, induces the synthesis of MMPs, regulates the uPA/uPAR system and activates VEGFR-2 in a VEGF independent manner. In this work, we showed from an immunohistochemistry study on a cohort of 196 melanomas that the expression of EMMPRIN in melanoma tumors correlates with the Breslow index, and is associated with distant metastases, AJCC stage, disease-free survival and overall survival. Thus, EMMPRIN constitutes an interesting prognostic biomarker, complementary to Breslow index, Clark level and ulceration status. To understand the regulatory mechanisms of tumor/stroma interaction, we are interested in DDR-1, a tyrosine kinase receptor specific to collagen, whose overexpression reported in different types of cancers is associated with invasiveness and metastasis. However, in melanoma, the role of DDR-1 has not yet been described. Our work has shown that DDR-1 expression is associated with tumor thickness and a decreased overall survival in melanoma patients. In vitro, the inhibition of DDR-1 expression is associated with a decrease in the migration and survival of melanoma cells demonstrating the involvement of DDR-1 in melanoma progression. Understanding the DDR-1 activation mechanism has allowed us to identify EMMPRIN as an actor in this regulation regardless of MT1-MMP, known as negative regulator of DDR-1 activation. A EMMPRIN/DDR-1 interaction could explain the mechanism of activation. The molecular study of this mechanism would develop a blocking strategy of this interaction as well as the DDR-1 activation.