Etude de l'implication du système de détoxification des xénobiotiques dans la rectocolite hémorragique

Study of the involvement of xenobiotic detoxification system in ulcerative colitis

• Auteur / Autrice : Yong Ping Ding
• Direction : Eric Ogier-Denis
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Métabolisme énergétique et régulations nutritionnelles
• Date : Soutenance en 2015
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Récepteurs à hydrocarbure aromatique

Stress du réticulum endoplasmique

Inactivation métabolique

Facteurs de protection

Tabac

Xénobiotique

Rectocolite hémorragique

Mots clés libres

Liver X receptor (LXR)

Résumé

La rectocolite hémorragique (RCH) est une maladie inflammatoire chronique intestinale majoritairement influencée par des facteurs environnementaux. Le tabac est le facteur protecteur le plus surprenant de la RCH. L'objectif principal de la thèse était d'évaluer les capacités de détoxification de la muqueuse colique non inflammatoire de patients RCH et l'influence du tabac sur le système de détoxification et le réseau de régulation génique associé. Nous avons observé une altération d'expression de gènes du système de détoxification chez les patients RCH. L'expression de la grande majorité de ces gènes s'est inversée par le tabac selon des études in vivo et ex vivo. Nous avons développé une approche mathématique basée sur des réseaux de régulation qui suggère l'implication de deux voies de signalisation dans le développement de la RCH et dans l'effet protecteur de tabac: AhR et LXR. Nous avons alors étudié l'effet du Benzo[a]pyrène (BaP), agoniste d'AhR et composant de la fumée de cigarette, sur la colite expérimentale et sur le stress du réticulum endoplasmique (SRE) dont l'altération a été démontrée comme cruciale dans la RCH. Nous montrons que l'interaction BaP/AhR inhibe le SRE induit et améliore la colite. D'un point de vue mécanistique, l'effet inhibiteur de la voie AhR sur le SRE semble être médié par la HSP90 qui interagit physiquement avec PERK et IRE1 pour les stabiliser. Ces résultats mettent en exergue l'importance du système de détoxification dans la pathogenèse de la RCH et renforcent le lien entre l'environnement et les altérations de la muqueuse colique des patients RCH en identifiant des voies de régulation du SRE médiées par les xénobiotiques et le tabac.

Ulcerative colitis (UC) is a chronic inflammatory bowel disease mainly influenced by environmental factors. Tobacco is one important protective factor of UC whose mechanisms are still poorly understood yet. The main aim of this thesis was to evaluate the detoxifying capacity of the non-inflamed colonic mucosa in UC patients and the influence of tobacco on the detoxification system and the associated gene regulatory network. We observed significantly dysregulated expression (mostly down-regulation) of genes involved in the detoxification system in UC patients. The expression of the majority of dysregulated genes in UC patients was reversed under the influence of tobacco according to the in vivo and ex vivo studies. We have developed a mathematical approach based on the genetic regulatory networks which suggests the involvement of two signaling pathways in the development of UC and in the protective effect of tobacco: the AhR and LXR pathways. We then investigated the effect of benzo [a] pyrene (BaP), an AhR agonist and component of cigarette smoke, on experimental colitis and endoplasmic reticulum stress (ERS) whose alteration has been demonstrated as crucial in UC. We showed that the activation of AhR pathway may inhibit ERS and improve colitis. Even more, this inhibitory effect of AhR on ERS appeared to be mediated by HSP90 who could alter the activity of PERK and IRE1 by physical interaction. These results highlight the importance of the detoxification system in the pathogenesis of UC and strengthen the link between the environment and alterations of the colonie mucosa of UC patients by identifying pathways that regulate xenobiotics- and tobacco-. Mediated SRE.