Rôle de la voie Wnt/β- caténine dans le remodelage du cartilage articulaire et au cours de l'arthrose

• Auteur / Autrice : Wafa Bouaziz
• Direction : Martine Cohen-Solal
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Os et articulations
• Date : Soutenance en 2015
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Facteur-1 induit par l'hypoxie

Voie de signalisation Wnt

Chondrocytes

Arthrose

Cartilage

Mots clés libres

Sclérostine

Os sous chondral

Résumé

L'arthrose est une maladie articulaire fréquente, affectant plus de 10 millions d'individus. Bien que caractérisée par la destruction progressive du cartilage, elle implique l'ensemble de l'articulation, y compris l'os sous-chondral, le cartilage et la membrane synoviale. Nous nous sommes intéressés à la voie Wnt qui régule le remodelage du cartilage et de l'os dans l'objectif de mieux comprendre la régulation locale des 2 tissus. Dans un modèle murin d'instabilité articulaire, nous avons caractérisé des approches différentes pour inhiber la voie Wnt et freiner la perte du cartilage. L'inhibition osseuse de la signalisation Wnt par DKK1 empêche la perte de cartilage et la formation d'ostéophytes. De plus, la suractivation de la voie Wnt/I3-caténine chez les souris déficientes en sclérostine a aggravé les lésions du cartilage. En outre, nous avons montré qu'HIFlα est un inhibiteur de la voie canonique de Wnt qui se lie à β-caténine et inhibe son interaction avec TCF4. La délétion conditionnelle d' HIF1α dans les chondrocytes a augmenté les lésions du cartilage et l'expression de MMP13 qui est dépendante de l'interaction TCF/13-catenine. Nos résultats apportent des preuves fortes sur le rôle pro-catabolique de la voie Wnt dans l'arthrose. Enfin, nos travaux décrivent le rôle des inhibiteurs de cette voie afin de développer de nouvelles stratégies pour prévenir la destruction du cartilage au cours de l' arthrose.

Osteoarthritis (OA) is the most common joint disease, affecting millions of individuals wordwide. OA , a disease characterized by progressive cartilage destruction, involves the whole joint including the subchondral bone, cartilage and the synovium. Wnt signaling is a major regulator of bone and cartilage remodeling. Here we show that the activation of Wnt signaling in bone and cartilage, triggers cartilage destruction. We have characterized different approaches to inhibit Wnt signaling and prevent cartilage loss. The inhibition of Wnt signaling in bone by DKK1 prevents cartilage loss and osteophyte formation. In the other hand, the over-activation of Wnt signaling, through sclerostin deficiency, enhanced cartilage destruction through the regulation of canonical and non-canonical Wnt pathway. Furthermore, we showed that HIF 1 a is a canonical Wnt inhibitor that binds to β-catenin and inhibits its interaction with TCF4. This prevents the binding of TCF4 to the regulatory region of MMP13 gene. In DMM mice, conditional knock-out of HIF la in chondrocytes exacerbated cartilage lesions and MMP13 expression which is dependent of TCF/β-catenin interaction. Our results shed light on one of the main controversies in the role of Wnt signaling in OA and provide new Wnt inhibitory strategies to prevent cartilage destruction. Ever, Dkkl overexpression in the bone induced a decrease in VEGF expression, thereby decreasing cartilage catabolism. These data highlight the links between bone and cartilage in OA, and show that targeting bone can impact cartliage lesions.