Rôle de la molécule HLA-G en transplantation pulmonaire humaine

Role of HLA-G molecule in human Lung Transplantation

• Auteur / Autrice : Olivier Brugière
• Direction : Nathalie Rouas-Freiss
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie B3MI
• Date : Soutenance en 2015
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Rejet du greffon

Tolérance immunitaire

Bronchiolite oblitérante

immunologie

Antigènes HLA-G

Transplantation pulmonaire

Résumé

Notre travail est consacré à l'étude du rôle de la molécule tolérogène HLA-G en transplantation pulmonaire (TxP) humaine. La principale complication après TxP est la situation de rejet chronique qui traduit une rupture de la tolérance du greffon pulmonaire par le receveur. Parmi les nombreuses voies évoquées amenant une tolérance opérationnelle, l'un des mécanismes impliqués pourrait être lié à l'expression de la molécule tolérogène HLA-G, comme rapporté dans d'autres transplantations d'organes solides. Nous avons montré dans une étude rétrospective transversale une induction possible de l'expression de HLA-G au sein du greffon pulmonaire (notamment de cellules épithéliales bronchiques [CEB]), associée à la stabilité fonctionnelle du greffon. Nous avons montré en parallèle, via l'utilisation de cultures de CEB humaines, une induction de l'expression bronchique de HLA-G sous l'influence du microenvironement. Une seconde étude prospective clinique a montré une valeur prédictive de l'expression bronchique de HLA-G de faible risque de survenue d'un rejet chronique à long terme, permettant l'utilisation de HLA-G comme biomarqueur de stabilité du greffon. Nous avons enfin mis au point un modèle ex-vivo permettant d'investiguer le rôle immunosuppresseur des CEB sur l'alloréactivité T chez un même patient greffé. Nous avons montré une altération, des propriétés immunosuppressives des CEB chez des greffés stables. L'inhibition des CEB semblent impliquer HLA-G. L'association de la perte des propriétés inhibitrices des CEB à une augmentation de l'alloréactivité T chez les greffés stables suggère un possible rôle dans la genèse des lésions de rejet chronique.

We studied the role of the tolerogenic molecule HLA-G in human lung transplantation (LTx). The major complication after LTx is chronic rejection, breaking with a tolerance state of the recipient. Among different pathways involved in operational tolerance, one mechanism could involve the expression of the HLA-G molecule, as reported in other solid-organ transplantation. We first showed in a retrospective study a possible induction of HLA-G expression in the lung graft of some stable LTx recipients (notably in bronchial epithelial cells [BEC]), associated with functional stability of LTx recipients. We showed in parallel, via the use of primary culture of human BEC, a possible induction of bronchial expression of HLA-G under influence of factors from bronchial microenvironnement. A second prospective study showed a role of HLA-G as predictive marker of low risk of chronic rejection in lung transplant recipients, suggesting a role for the use of HLA-G as a biomarker of graft stability. Lastly, we performed an ex-vivo model to investigate the immunosuppressive role of BEC on T cell response, studying cells from same LTx recipient. We showed altered inhibitory properties of BEC in stable LTx. The inhibition of CEB seemed to involve HLA-G molecule. The association of the loss of inhibitory properties of BEC with an increased T cell alloresponse in stable LTx recipients suggest a possible role in the mechanisms of chronic rejection in LTx.