Le recrutement des basophiles induit par la prostaglandine D2 et dépendant de CXCR4 contribue à la pathologie lupique

Prostaglandin D2-mediated CXCR4-dependent basophils homing contribute to lupus disease activity

• Auteur / Autrice : Christophe Pellefigues
• Direction : Nicolas Charles
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : [Physiologie et] Physiopathologie
• Date : Soutenance en 2015
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Récepteurs CXCR4

méthodes

Prostaglandine D2

Modèles animaux de maladie humaine

Granulocytes basophiles

chirurgie

Lupus érythémateux disséminé

Résumé

Le lupus systémique érythémateux (SLE) est maladie autoimmune multifactorielle caractérisée par la présence d'anticorps autoréactifs pathogènes. Les basophiles sont connus pour pouvoir augmenter la production de ces anticorps autoréactifs au cours du SLE en s'accumulant dans les organes lymphoïdes secondaires (SLOs) où ils supportent l'activation et la prolifération des plasmocytes. Les mécanismes de recrutement des basophiles vers les SLOs ne sont pas clairement établis et pourraient être des cibles thérapeutiques dans le SLE. Nous démontrons qu'une basopénie périphérique et une forte proportion de basophiles HLA-DR+ sont spécifiques de la néphrite lupique et associés avec l'activité du SLE. Chez les patients lupiques et dans un modèle murin, nous montrons que la prostaglandine D2 (PGD2) est impliquée dans la pathogénèse lupique en permettant une réponse des basophiles à CXCL12 et leur recrutement vers les SLOs. L'antagonisme des récepteurs à la PGD2 supprime le recrutement excessif des basophiles vers les SLOs, ce qui permet de diminuer la production d'autoanticorps et l'inflammation rénale dans un modèle murin de lupus. L'identification du contrôle exercé par la PGD2 sur le recrutement des basophiles dépendant de CXCL12'pourrait permettre le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques moins toxiques capables de prévenir les poussées de la maladie.

Systemic lupus erythematosus (SLE) is a multifactorial autoimmune disease characterized by circulating immune complexes composed of autoreactive antibodies mainly raised against nuclear antigens. Basophils enhance self-reactive antibody production during SLE by accumulating into secondary lymphoid organs (SLOs) where they support autoreactive plasma cells. Mechanisms by which basophils are recruited to SLOs are not known and identification of basophil surface markers specific of SLE may lead to the development of new diagnostic tools and therapeutic strategies. Here, we demonstrate that severe basopenia and high proportion of HLA-DR expressing basophils are specific for, and associated with, SLE disease activity. We show, both in SLE patients and in lupus-prone mice, that prostaglandin D2 (PGD2) is involved in SLE pathogenesis and is responsible for basophil accumulation in SLOs by enabling basophils to respond to the chemokine CXCL12. PGD2 receptors' blockade successfully suppressed basophil accumulation in SLOs, thereby disabling autoreactive plasma cell support, and relieved lupus-like inflammation in mice. Identification of this crosstalk between PGD2 and CXCL12 pathways in SLE provides a rationale for development of new diagnostic tools and of a new and safe therapeutic strategy to prevent tiares of this disease.