Présentation des antigènes lipidiques par les molécules CD1 : Rôle dans la sclérose en plaques

Presentation of lipid antigens by CD1 molecules : Role in multiple sclerosis

• Auteur / Autrice : Sébastien Bine
• Direction : Nuala Mooney, Alain Haziot
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Hématologie, Oncologie
• Date : Soutenance en 2015
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Lymphocytes

Monocytes

Cellules dendritiques

Leucodystrophie métachromatique

Présentation d'antigène

Antigènes CD1

Sclérose en plaques

Résumé

Les molécules CD1 ont une place essentielle dans la réponse immune par leurs rôles dans la présentation des antigènes lipidiques. Elles incluent deux groupes de molécules présentatrices, avec CD1a, b, c d'une part exprimés par les cellules dendritiques (DC) initiant une réponse des lymphocytes T alpha/beta ou gamma/delta et CD1d d'autre part impliqué dans la présentation aux lymphocytes iNKT. CD1a a été peu caractérisé bien qu'elle présente le sulfatide, un glycolipide de la gaine de myéline. L'existence d'une réponse auto-immune contre le sulfatide dans la sclérose en plaques (SEP) pose la question des mécanismes de cette présentation et de son rôle physiopathologique. Trois axes de recherche ont été menés: i) l'effet des sérums de patients SEP sur l'expression de CD1 lors de la différentiation de DC, ii) la caractérisation de l'expression de CD1 chez les monocytes et DC de patients SEP, iii) la réalisation d'un modèle d'étude de la présentation du sulfatide par des DC aux lymphocytes T autologues. Les résultats montrent qu'alors que les sérums de patients SEP augmentent l'expression des molécules CD1 sur des DC de donneurs sains in vitro, paradoxalement l'expression du CD1a des DC de patients est réduite. L'expression de CD1a dans la SEP est aussi altérée qualitativement avec une modification du trafic intracellulaire. De plus, la présentation de sulfatide par CD1 induit une modification des profils pro- et anti-inflammatoires des T activés de patients SEP. Ces résultats montrent l'existence de changements profonds de la capacité de présentation de lipides dans la SEP et suggèrent une contribution de cette présentation au développement et à l'évolution de cette maladie.

Lipid antigen presentation is mediated by the protein products of the CD1 genes, CD1a-e in humans. Two groups of CD1 antigen presenting molecules have been identified, Group 1 composed of CD1a to c expressed by dendritic cells (DC) which can initiate an alpha/beta or gamma/delta T-cell response, and Group 2 composed of CD1d which presents antigen to iNKT cells. CD1a has not been fully characterized although it presents sulfatide, a glycolipid of the myelin sheath. Multiple Sclerosis (MS) is an inflammatory, autoimmune disease in which immune responses to sulfatide have been identified. This raises the question of whether CD1a mediated sulfatide antigen presentation is implicated in the pathophysiological mechanisms of MS. Three approaches were taken: i the study of the effect of MS patient sera on the expression of CD1 during DC differentiation, ii the determination of CD1 expression in monocytes and DC of MS patients, iii the development of an experimental model of sulfatide presentation by DC to autologous T lymphocytes. The results of these studies show that while sera from MS patients increase the expression of CD1 molecules in vitro on healthy donor DC, the contrary is true in DC from MS patients. The expression of CD1a in MS is also qualitatively altered revealed by modified intracellular trafficking. Finally, the presentation of sulfatide by CD1 induces a modification of the pro- and anti-inflammatory profiles of activated T cells from MS patients. These results demonstrate marked alterations in sulfatide lipid antigen presentation in MS and may indicate the implication of sulfatide antigen presentation in the development and evolution of the immune response in MS.