Analyse de la réponse immunitaire anti-tumorale selon les caractéristiques oncogénétiques du cancer colorectal

Correlations between the oncogenetic status and anti-tumor immune response in colorectal cancer

• Auteur / Autrice : Mircea Chirica
• Direction : Matthieu Allez
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Hématologie et Oncologie
• Date : Soutenance en 2015
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Gènes ras

Protéines proto-oncogènes B-raf

Mutation

Survie

Lymphocytes T

Sous-famille K des récepteurs de cellules NK de type lectine

Immunité acquise

Tumeurs colorectales

Résumé

Les cancers colorectaux (CCR) se développent en face d'un système immunitaire important associé à la muqueuse intestinale. Les avancées récentes en immunologie tumorale ont mis en évidence le rôle de la réponse immunitaire dans le développement, l'évolution et le pronostic des cancers. Le système immunitaire est capable de modifier activement les cellules précancéreuses à fur et à mesure qu'elles apparaissent dans les tissus. La qualité de la réponse immunitaire contre la tumeur est un facteur pronostique important chez les patients atteints de CCR. Différents types de mutations génétiques impliqués dans le CCR ont étés décrites. Certaines sont associées à un meilleur pronostic (instabilité des microsatellites, MSI) et d'autres à un mauvais pronostic (BRAF). Ces résultats s'expliquent par la capacité de la tumeur à modeler la réponse immunitaire anti tumorale. D'autres biomarqueurs prédictifs ont été décrits tels les mutations des gènes KRAS, NRAS, PIK3CA et TP53 mais leur rôle pronostique reste incertain. Dans ce travail, nous avons étudié de façon comparative les lymphocytes T infiltrant la tumeur (TIL), la muqueuse non tumorale et les lymphocytes T du sang périphérique. Nous avons observé que les TIL ont un phénotype activé, avec engagement de la voie NKG2D dans des LT CD8. Nous montrons l'expansion d'une sous population de LT CD4 exprimant NKG2D qui présentent des fonctions cytotoxiques parmi les TIL et dans la muqueuse non tumorale. Enfin, nous montrons que les caractéristiques ontogénétiques des CCR influencent la réponse immunitaire à l'intérieur de la tumeur car les populations de TIL différent selon le statut MSI et de la présence d'une mutation KRAS ou NRAS.

Colorectal cancers (CRC) develop in the face of an important immune system associated with the intestinal mucosal tissue. Recent advances in tumor immunology have highlighted the role of the immune response in the development, evolution and outcome of cancers. The immune system is thought to actively edit out pre-cancerous tells in tissues as they appear. The quality of the immune response against the tumor has emerged as an important prognostic factor in patients with CRC. Several studies have highlighted the different type of mutations and developmental processes involved in CRC. Some of these mutations are associated with better prognosis (microsatellite instability, MSI) and other with poor outcome (BRAF mutations). Some studies suggest that part of these differential outcomes is driven by the capacity of the tumor to induce a strong immune response. Several other predictive biomarkers have been described including mutations of the KRAS, NRAS, PIK3CA and TP53 genes but their prognostic role remains uncertain. In this study T tells infiltrating the tumor were compared to tells populating the unaffected neighboring mucosal tissue and tells from the peripheral blood. We observed that T tells from the tumor harbor an activated phenotype, with engagement of the NKG2D pathway in CD8 T tells. We show that mucosal and tumor-infiltrating T tells are enriched in NKG2D CD4 T tells, which exhibit cytotoxic functions. Finally, the oncogenic status of the cancer appears to influence the immune response within the tumor as T tell populations differ in MSI compared to MSS tumors and KRAS/NRAS mutated tumors compared to their wild type counterparts.