Synthèse de fragments diversement acétylés des polysaccharides spécifiques des bactéries Shigella flexneri type I

Chemical synthesis of oligosaccharides fragments of the O-antigen from Shigella flexneri type I

• Auteur / Autrice : Yann Le Guen
• Direction : Laurence Mulard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 27/11/2015
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Descartes (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Thomas Lecourt
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Laurence Mulard, Thomas Lecourt, Jean-Maurice Mallet, Vincent Ferrières, Stéphane Vincent, Patrick Trouilleux
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Maurice Mallet, Vincent Ferrières

Mots clés

Mots clés contrôlés

Acétylation

Glycosylation

Mise au point

Vaccins glycoconjugués

Oligosaccharides

Shigella flexneri

Chez l'enfant

Shigelloses

Mots clés libres

Shigella

Vaccin

Synthèse multi-étapes

Oligosaccharide

Glycosylation

Acétylation

Shigella

Vaccines

Multi-steps synthesis

Oligosaccharides

Glycosylation

Acetylation

Résumé

Shigella flexneri est une entérobactérie Gram négatif responsable de la forme endémique de la shigellose, l’une des quatre causes majeures d’infection diarrhéique chez les jeunes enfants. La cible majeure de la réponse immunitaire lors d’une infection naturelle est le polysaccharide de surface (PS). Chez S. flexneri 1b, l’un des sérotypes prévalents dans les pays en voie de développement, le PS est défini par le pentasaccharide ramifié α-L-rhamnopyranosyl-(1→2)-α-L-rhamnopyranosyl-(1→3)-α-L-rhamnopyranosyl-(1→3)-[α-D-glucopyranosyl-(1→4)]-2-acetamido-2-deoxy-β-D-glucopyranoside [I] di-O-acétylé. Ces travaux s’intègrent dans un projet visant le développement d’un vaccin basé sur des sucres synthétiques à couverture large contre les infections par Shigella. Afin de concevoir des glycoconjugués efficaces et induisant une bonne réponse immunitaire chez les enfants, des synthèses multi-grammes des précurseurs mono- à pentasaccharidiques ont été optimisées permettant une stratégie par blocs en vue de l’obtention d’oligosaccharides de grande taille. Au cours de ces synthèses, l’obtention du trisaccharide ramifié C(E)D clé a nécessité de nombreuses optimisations, permettant la conception de synthons tri- à pentasaccharides. Un choix des groupements protecteurs orthogonaux nous a permis d’investiguer les différentes conditions de couplages nous donnant accès à 28 oligosaccharides déprotégés courts diversement acétylés. La validation de ces condensations avec des partenaires plus complexes a permis d’accéder à un large panel d’une cinquantaine d’oligosaccharides de di- à pentadécasaccharides sous leur forme libre, ou encore protégés avec divers degrés d’acétylation.

700,000 children die each year due to diarrheal diseases, making it the second cause of death among this population. Shigella flexneri is a Gram negative enterobacterium responsible of the endemic form of shigellosis in developing countries. The O-antigen part of the bacterial lipopolysaccharide is the major target of the immune system during natural infection. The O-antigen of S. flexeni 1b, one of the prevalent serotypes, is defined by a ramified pentasaccharide made of three L-rhamnose, one D-glucosamine and one D-glucose with two non-stoichiometric sites for acetylation (I). This work is part of the project aimed at the development of a synthetic carbohydrate-based vaccine against Shigella infections. In order to obtain suitable glyconjugates inducing a high level of protection especially in children, the synthesis of mono- to pentasaccharide precursors was optimized, allowing a convergent synthesis of oligosaccharides with different acetylation patterns. Optimization of the glycosylation conditions, acetylations and protecting group manipulations enable the access to fragments from di to pentadecasaccharides representing S. flexneri type I O-antigen.