Propriétés signalétiques des B-arrestines : mise en évidence de nouveaux partenaires et implications fonctionnelles

Signaling properties of beta-arrestin : highlights on new partners and functional implications

• Auteur / Autrice : Flavie Landomiel
• Direction : Eric Reiter
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Santé, sciences biologiques et chimie du vivant
• Date : Soutenance le 08/12/2015
• Etablissement(s) : Tours
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Physiologie de la Reproduction et des Comportements (Tours)
• Jury : Président / Présidente : Anne Duittoz
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Stéphane Dalle
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Mark G. H. Scott, Sylvie Claeysen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Vasopressine

Récepteurs

Hormone folliculostimulante

Polymorphisme génétique

Cellules -- Interaction

Bêta-arrestines

Récepteurs couplés aux protéines G

Mots clés libres

RCPGs

Β-arrestines

Voies de signalisation

R-FSH

V2R

GPCRs

Β-arrestins

Signaling pathways

R-FSH

V2R

Résumé

Les β-arrestines jouent un rôle important dans la transduction du signal par les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG). Nous montrons dans cette thèse que les β-arrestines exercent des régulations plus complexes et subtiles qu'on ne le pensait jusque-là sur la voie AMPc/PKA/CREB qui est activée par les RCPGs couplés à Gs. Nous montrons que les β-arrestines interagissent directement la PKAcat et contribuent à sa translocation nucléaire. De plus, nous mettons en évidence une interaction β-arrestine/CREB qui conduit à la formation d'un complexe transcriptionnellement actif sous l’action de l’agoniste. D’autre part, nous avons constaté que les β-arrestines interagissent directement avec PKAcat, p70S6K et Src via un même site et lesquelles sont donc potentiellement mutuellement exclusives. Nous avons ensuite mesuré l’impact d’une mutation et d’un polymorphisme du R-FSH sur la signalisation dépendante des β-arrestines, notamment grâce à l’utilisation de senseurs FRET et BRET.

Β-arrestins play an important role in G protein-coupled receptor (GPCR)-induced signal transduction. In this thesis, we show here that β-arrestins exert more complex and subtle regulation than previously thought on the cAMP/PKA/CREB pathway which is activated by Gs-coupled GPCRs. We demonstrate that β-arrestins directly interact with PKAcat and promote its translocation to the nucleus. Moreover, we provide evidence that β-arrestins directly interact with CREB thereby forming a transcriptionally active complex upon agonist stimulation. We also found that PKAcat, p70S6K and Src all directly interact with β-arrestins through the same interaction site and are therefore potential mutually exclusive interactions. We then measured the impact of a point mutation and of a polymorphism in the FSH-R on β-arrestin-dependent signaling, in part using FRET and BRET sensors.