Conception, synthese et évaluation de nouvelles imidazoazines anti-apicomplexes à visée thérapeutique

par Esperance Moine

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé, spécialité Chimie médicinale antiparasitaire

Sous la direction de Françoise Debierre-Grockiego.

Soutenue le 09-10-2015

à Tours , dans le cadre de École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire) , en partenariat avec Infectiologie et santé publique (Tours) (équipe de recherche) .

Le président du jury était Fabrice Laurent.

Le jury était composé de Caroline Denevault, Philippe Loiseau.

Les rapporteurs étaient Eric Prina, Pascal Marchand.

mots clés

• Apicomplexes
• Toxoplasma gondii
• Imidazoazines
• Inhibiteurs
• Calcium-dependent protein kinase
• Apicomplexes
• ATP
• Protéine CASK
• Protéines recombinées
• Médicaments -- Effets secondaires
• Criblage pharmacologique
• Toxoplasma gondii
• Protéines kinases -- Inhibiteurs
• Pyridazine
• Biphénylimidazoazines -- Synthèse (chimie) -- Inhibiteurs
• Imidazoazines

Résumé

Les parasites apicomplexes sont ubiquitaires et ont une forte incidence en médecine humaine et vétérinaire. Certains de ces parasites, comme Plasmodium falciparum, l’agent du paludisme, ou Toxoplasma gondii, l’agent de la toxoplasmose, posent des problèmes de santé publique. Les thérapies existantes montrent parfois une efficacité limitée, une forte toxicité et entraînent des résistances, d’où la nécessité de nouvelles approches plus spécifiques. Dans ce contexte, nous avons développé deux approches d’inhibition des apicomplexes : -la synthèse de biphénylimidazoazines à large spectre efficaces au micromolaire sur cinq parasites apicomplexes différents in vitro. -la synthèse d’imidazo[1,2-b]pyridazines ciblant spécifiquement une protéine kinase (CDPK1) de T. gondii et efficaces au submicromolaire sur le parasite in vitro. Une diminution de plus de 90 % de la charge parasitaire chez la souris et une innocuité à court terme font de ces imidazo[1,2-b]pyridazines de bons candidats thérapeutiques.

mots clés

• Apicomplexa
• Toxoplasma gondii
• Imidazoazines
• Inhibitors
• Calcium-dependent protein kinase

Titre traduit

Design, synthesis and evaluation of new anti-apicomplexa imidazoazines for therapeutic uses

Résumé

Apicomplexan parasites are ubiquitous and have a strong incidence in veterinary and human medicine. Some of them, like Plasmodium falciparum, causing malaria, or Toxoplasma gondii, causing toxoplasmosis, are matter of public health concern. The existing therapies may have limited efficiency, high toxicity, and may lead to resistance, highlighting the necessity of new more specific approaches. In this context, we have developed two approaches to inhibit Apicomplexa: -the synthesis of biphenylimidazoazines with broad-spectrum and efficient at the micromolar range on five different apicomplexan parasites in vitro. -the synthesis of imidazo[1,2-b]pyridazines specifically targeting a kinase protein (CDPK1) of T. gondii and efficient at the submicromolar range on the parasite in vitro. More than 90% diminution of parasite burden in mice and short term safety make these imidazo[1,2-b]pyridazines good therapeutic candidates.